6. Comment l'adrénaline transmet son signal ? (Mol. du mois PDB) ->>
<<- 4. Liaisons chimiques : B. Liaisons non covalentes (LSD/5HT2B).
5. Nicotine, cancer et addiction. Molécule du mois sur la PDB.
Je vous ai parlé dans mes précédents billets de la protein data bank (la PDB). Pour rappel, c'est une banque de donnée gratuite et accessibles à tous ici ( https://www.rcsb.org/ ) qui rassemble des structures expérimentales (c'est-à-dire l'agencement atomique en 3D) d'une grande quantité de protéines. C'est vraiment un des outils de base sur lequel repose presque tout notre travail de modélisation moléculaire. Certaines boîtes pharmaceutiques ont leurs propres microscopes pour générer ces structures, mais elles ne dévoilent pas leur résultat librement sur la PDB. Une telle base de donnée de structures libres est donc capital pour le milieu académique, sans quoi l'hégémonie des boîtes pharmaceutiques serait totale.
Chaque mois sur ce site, ils présentent une structure de protéine différente, ça s'appelle "la molécule du mois". Si vous lisez l'anglais, je vous recommande d'aller y jeter un œil, il y a des trucs vraiment intéressants ( https://pdb101.rcsb.org/motm/motm-about ) ! Ce mois de mai 2022, ça parle de nicotine, cancer et addiction. Je saute donc sur l'occasion pour vous proposer une traduction de ce fil ( https://pdb101.rcsb.org/motm/269 ) avec quelques images des structures en question et mes commentaires en italique.
Nicotine et addiction
Le vapotage et les produits du tabac représentent de graves dangers pour la santé, en particulier chez les adolescents et les jeunes adultes. L'utilisation continue de ces produits entraîne une exposition chronique à des produits chimiques dangereux et des millions de décès dans le monde chaque année. La nicotine contenue dans les vapes et le tabac est un élément moteur de l'utilisation habituelle de ces produits. Bien que la nicotine ne soit pas présente naturellement chez l'homme, elle se lie au récepteur d'acétylcholine du cerveau et active le système de récompense de notre système nerveux central. Ce phénomène incite les utilisateurs à continuer à consommer de la nicotine, ce qui entraîne une dépendance.
Une clef alternative
Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine sont des molécules en forme d'entonnoir dont le centre est traversé par un canal ionique (illustré ici par l'entrée PDB 6pv7). Une molécule neurotransmetteur spécifique appelée acétylcholine fonctionne comme une clé pour déverrouiller ces canaux ioniques. Une fois ouverts, les canaux permettent aux ions tels que le sodium, le calcium et le potassium de passer, convertissant ainsi un signal chimique à travers la membrane cellulaire en un signal électrique. La nicotine contenue dans le tabac ou les produits de vapotage peut agir comme une clé alternative pour ouvrir ces canaux, ce qui se reflète dans le nom des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine.
Sur l'image ci-dessus, on peut voir le récepteur nicotinique avec ses 5 sous-unités qui s'assemblent pour former un canal à travers la membrane plasmique. La vue présentée est de profil, c'est-à-dire qu'on voit une coupe de la membrane du neurone en question. Il n'y a que la surface du récepteur qui est représentée de manière simplifiée. On peut voir 2 molécules de nicotine qui sont représentées en rouge. La membrane plasmique est représentée par une bande grise.
Sur l'image ci-dessus, on voit le même récepteur, mais vue de dessus. On peut observer le creux (canal) que forme les 5 sous-unités du récepteur. Ce creux est visible car le récepteur a été activé par les 2 molécules de nicotine, ce qu'il a conduit à son ouverture pour qu'il puisse laisser passer des ions.
Sur l'image ci-dessus, même figure que la précédente, mais avec une représentation différente qui vous permet de mieux voir le creux du canal, les différentes sous-unités colorées différemment et la symétrie du canal.
Construire le récepteur
Dans les cellules humaines, les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine sont pentamériques, c'est-à-dire constitués de cinq sous-unités. Il existe 16 types de sous-unités de récepteur qui peuvent se combiner d'innombrables façons pour assembler le récepteur pentamérique. Les molécules de nicotine se fixent à l'interface entre deux sous-unités différentes. Selon les combinaisons de sous-unités distinctes présentes dans un récepteur donné, il existe des différences dans les affinités de liaison et les réponses au médicament. Des études génétiques humaines et des modèles murins d'exposition à la nicotine montrent que certaines de ces combinaisons de sous-unités peuvent entraîner une plus grande susceptibilité à la dépendance à la nicotine et à de graves symptômes de sevrage. Les structures des différents types de récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine peuvent nous aider à comprendre comment différentes combinaisons de sous-unités interagissent avec les molécules d'acétylcholine et de nicotine.
Comme ils le décrivent, la complexité des récepteurs nicotiniques est énorme, et il existe une grande variabilité d'un individu à l'autre. C'est d'ailleurs souvent le cas, les récepteurs GABAergiques sont aussi des canaux ioniques formés d'une multitude de différentes sous-unités, et donc dont la composition peut changer suivant l'endroit, la personne, son matériel génétique, les médicaments utilisés... Comprendre la complexité de ces systèmes est crucial pour développer des médicaments qui ciblent certains assemblages, mais pas d'autres, dans l'objectif de réduire les effets secondaires. Pour vous illustrer l'intérêt, on pourrait créer des molécules similaires aux benzodiazépines qui créent une moins grande tolérance en développant une molécule qui ne se lie qu'à une certaine combinaison de sous-unités GABA.
Détoxification et cancer
Comme la plupart des médicaments, les effets de la nicotine s'estompent au fur et à mesure que des enzymes spéciales la décomposent en molécules qui peuvent être excrétées. Les enzymes du cytochrome P450 jouent un rôle majeur dans le métabolisme et la désintoxication de la nicotine. Ces enzymes ajoutent de l'oxygène à la nicotine pour la rendre plus facile à excréter. Cependant, les enzymes du cytochrome P450 peuvent avoir des effets dangereux. Elles peuvent activer les nitrosamines, des molécules dérivées de la nicotine présente dans les produits du tabac et du vapotage. L'une des nitrosamines les plus courantes, la NNK, est un procarcinogène qui peut être activé par une enzyme du cytochrome P450 (représentée ici par l'entrée PDB 4ejh), libérant des molécules activées qui interagissent avec l'ADN et peuvent provoquer des mutations dans les gènes liés au cancer. Ainsi, l'utilisation persistante du vaping et d'autres produits contenant de la nicotine expose continuellement les gens à des carcinogènes dangereux qui peuvent favoriser la formation de tumeurs au fil du temps.
Sur l'image ci-dessus, on observe le cytochrome P450 2A6, toujours dans une vue simplifiée de la surface de la protéine. C'est une protéine soluble, il n'est donc pas enchâssé dans une membrane. Cette molécule sert à métaboliser tout un tas de molécules, en se complexant avec la molécule en question (ici le NNK). Une fois complexé (lorsque la molécule est dans le site actif du cycochrome), il se produit une réaction chimique entre celle-ci et l'heme du cytochrome. L'heme est une structure chimique particulière, co-facteur du cytochrome (structure qui est retrouvé dans les globules rouges pour lier le dioxygène).
Le cytochrome P450 2A6 entame le processus de détoxification de la nicotine, qui est ensuite convertie en cotinine, une substance moins toxique qui est ensuite excrétée. Dans une réaction similaire, plusieurs enzymes du cytochrome P450 activent le NNK, qui peut causer le cancer. Le groupe hémique de ces enzymes joue un rôle central dans les deux réactions, et la nicotine et le NNK se lient à un endroit similaire, comme le montrent les entrées PDB 4ejj et 4ejh.
Sur l'image ci-dessus, on voit un zoom sur le site actif du cytochrome, avec à gauche la nicotine et à droite le NNK. On observe la structure particulière en étoile de l'heme qui catalyse le métabolisme de la nicotine, du NNK ou de tout autre ligand métabolisé par le cytochrome. Si vous allez sur le site et que vous cliquez sur l'image (dans l'encard "exploring the structure"), vous allez ouvrir un petit soft de visualisation et vous pourrez vous déplacer dans le site actif.
Merci pour votre lecture.
Mes autres billets de blog :
1. La tête dans un site actif : Le LSD couplé à son récepteur 5HT2B
2. Prédire la cardiotoxicité d'un RC ? RdR par l'IA
3. Liaisons chimiques : A. Liaisons covalentes (MAO-A et rhodopsine)
4. Liaisons chimiques : B. Liaisons non covalentes (LSD/5HT2B)
Note sur la traduction : Si vous avez besoin de traduire des passages anglais ou autre pour les poster sur le forum (je pense par exemple aux posts de prescripteur), le mieux qu'on fait en ce moment, c'est : https://www.deepl.com/translator . C'est sacrément robuste, du machine learning de dernière génération, les traductions sont presque parfaites. Pour ce billet je n'ai retouché aucune des traductions.
Catégorie : Actualités - 29 mai 2022 à 12:30
#cancer #nicotine #vulgarisation
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g-rusalem a écrit
Je saute donc sur l'occasion pour vous proposer une traduction de ce fil (https://pdb101.rcsb.org/motm/269) avec quelques images des structures en question et mes commentaires en italique.
Ni ce lien, ni le précédent ne fonctionnent pour moi
Le tout premier lien redirige sur le site mais sur une page d'erreur ☹️
Je suis tombé aussi de haut. En fait, tu as raison, la nicotine n'est pas oncogène en elle-même. Elle est principalement métabolisée en cotinine et ce n'est pas ça qui est oncogène. Par contre, il y a toujours un peu la présence de molécules analogues présentant la même base (on parle de "scafold" ou même "architecture" en chimie), que ça soit dans le tabac et même très légèrement dans les e-cigs. Le NNK est présent directement dans le matériel végétal, mais il est aussi formé lorsqu'on chauffe la nicotine (d'où le fait qu'il y ait tout de même beaucoup moins de NNK dans les e-cigs). Et lorsqu'il est métabolisé, il se transforme en une molécule toxique pour l'ADN.
Ce sont un peu les limites de notre système de métabolisation. Il est prévu pour aider à l'excrétion de toutes les molécules identifiées comme toxiques dans le corps. Mais parfois, c'est le processus même de métabolisation qui rend les composés toxiques ou plus toxiques qu'ils le sont de base (acétaldéhyde pour l'éthanol, MDA pour la MDMA pour donner quelques exemples).
Agartha a écrit
g-rusalem a écrit
Je saute donc sur l'occasion pour vous proposer une traduction de ce fil (https://pdb101.rcsb.org/motm/269) avec quelques images des structures en question et mes commentaires en italique.
Ni ce lien, ni le précédent ne fonctionnent pour moi
Le tout premier lien redirige sur le site mais sur une page d'erreur ☹️
Merci Agartha! Je n'avais pas mis d'espace entre l'adresse et la parenthèse de fin. Ça marche maintenant :)
https://www.deepl.com/pro?cta=header-prices
L'extension Traduire ma page web sur Firefox est moins performante (elle utilise google translate) mais elle est gratuite et quasiment illimitée en nbre de caracteres.
Amicalement
Édit: en fait ça irait même encore beaucoup plus loin avec un panel d'effets indésirables assez large, y compris sur le cerveau...
De nos jours, le tabagisme est à l'origine de 5 à 6 millions de décès par an, soit 31 % et 6 % de tous les décès par cancer (touchant 18 organes différents) chez les hommes et les femmes d'âge moyen, respectivement. La nicotine est le composant addictif du tabac qui agit sur les récepteurs nicotiniques neuronaux (nAChR). Des nAChR fonctionnels sont également présents sur les cellules endothéliales, hématologiques et épithéliales. Bien que la nicotine elle-même ne soit généralement pas considérée comme un agent cancérigène, la question de savoir si la nicotine fonctionne comme un "promoteur de tumeurs" fait l'objet d'un débat permanent. La nicotine, par sa liaison spécifique aux nAChR, dérégule des processus biologiques essentiels tels que la régulation de la prolifération cellulaire, l'apoptose, la migration, l'invasion, l'angiogenèse, l'inflammation et l'immunité à médiation cellulaire dans une grande variété de cellules, y compris les cellules fœtales (régulation du développement), les cellules souches embryonnaires et adultes, les tissus adultes et les cellules cancéreuses. La nicotine semble impliquée dans des aspects fondamentaux de la biologie des maladies malignes, ainsi que de la neurodégénérescence. L'étude des effets biologiques de la nicotine pourrait fournir de nouveaux outils pour les interventions thérapeutiques et pour la compréhension des maladies neurodégénératives et de la biologie des tumeurs.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22050423/
Je ne savais pas que la vape était cancérigène !!! Et peut-etre même impliquée dans des maladies neurodégénératives cf mon lien ci-dessus, yeeeeeaaaah... Encore une raison pour moi d'arrêter même si ça semble relativement faible comme risque, bon perso j'y trouve pas trop mon compte. Ça apporte de l'eau à mon moulin, merci!
A-t-on une idée de la toxicité éventuelle du propylène glycol et de la glycérine végétale eux-mêmes ?
Comment s'appellent les cinq sous-recepteurs nicotiniques, N1, N2, N3...? Quels sont les deux sur lesquels se fixe la nicotine précisément ?
Merci pour le lien vers DeepL. Malheureusement la version gratuite est limitée.
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Amicalement
Effectivement prescripteur, mais je crois que pour des abstracts ça passe la plupart du temps, ce qui peut être très utile pour ne pas perdre les non-anglophones lorsqu'on poste des abstracts d'articles sur le forum. Je vois qu'avec toi, MG le fais aussi donc je vais imiter :)
Ils ne parlent pas de l'effet je crois d'angiogenèse de la nicotine qui n'est pas directement oncogène mais va se charger de bien irriguer la tumeur s'il s'en forme une, et qu'elle provienne du tabac ou pas d'ailleurs.
Édit: en fait ça irait même encore beaucoup plus loin avec un panel d'effets indésirables assez large, y compris sur le cerveau...
Je ne connaissais pas cet effet, mais il y a aussi le risque d'hypertension pulmonaire, qui fait développer des tissus au niveau des poumons, ce qui peut conduire à terme à une maladie dont j'ai oublié le terme, mais ça va me revenir (embolie pulmonaire ? Je ne suis plus sûr). Et je parle toujours juste de nicotine donc vape ET cigarette.
L'abstract de l'article que tu as linké est vraiment intéressant ! Car jusqu'à peu, j'avais toujours considéré que la nicotine était bénigne, et que c'était le tabac le problème. Ce qui n'est clairement pas si évident.
Je ne savais pas que la vape était cancérigène !!! Et peut-etre même impliquée dans des maladies neurodégénératives cf mon lien ci-dessus, yeeeeeaaaah...
Ce que je sais, c'est que le tabac contient des IMAO (harmane et norharmane) et curieusement, ça donne au tabac un effet antineurodégénératif grâce à l'action de ces IMAO. Pour expliquer ça rapidement, cela ralentit le turnover synthèse/libération/métabolisation DA/5HT/NA en inhibant la métabolisation de ces 3 composés par les MAO. Et en fait cette métabolisation crée un stress oxydatif pour l'organisme, donc l'inhiber est positif et diminue le risque de maladies neurodégénératives. Cela dit, c'est spécifique au tabac et la vape ne contiens pas d'IMAO, il n'y a alors pas cet effet-là !
A-t-on une idée de la toxicité éventuelle du propylène glycol et de la glycérine végétale eux-mêmes ?
Alors en soi ils ont bien choisi, ce n'est pas toxique, utilisé comme excipients dans beaucoup de médicaments. Par contre j'aurai peur de l'effet mécanique de recevoir encore et encore ces 2 composés en grande quantité dans les poumons. J'étais tombé sur un article qui avait identifié une augmentation de marqueur de l'inflammation au niveau des poumons après de la vape. Ça devait être sur un modèle animal style souris, mais il ne faut pas grand-chose pour deviner que ce n'est pas top à long terme. Je pense que c'est une réelle avancée en termes de sevrage tabagique, mais être conscient que ce n'est pas bénin non plus, c'est important.
Comment s'appellent les cinq sous-recepteurs nicotiniques, N1, N2, N3...? Quels sont les deux sur lesquels se fixe la nicotine précisément ?
Je vais me reposer sur l'article de wikipédia à ce sujet pour te répondre (ici). Donc il existe en fait 17 sous unités différentes qui peuvent s'associer dans un canal qui est toujours pentamérique. 
Après, il y a différentes combinaisons qui sont possibles avec ces 17 sous unités. Il existe un gros tableau avec les combinaisons qui sont retrouvées le plus fréquemment, je vous laisse aller le voir sur la page wikipédia si vous êtes intéressés. Ce qui est remarquable, c'est que suivant les combinaisons, les molécules capables de bloquer ou d'activer le canal changent.
La structure présentée précédement est la version humaine du récepteur nicotinique α3β4 (tu peux trouver l'article en libre accès ici). Ce type de canal est retrouvé dans les "ganglions autonomiques" (des ganglions du système autonome, je connaissais pas du tout). La structure est composée de 2 sous-unités α3 qui ont les 2 sites de liaison pour la nicotine, et 3 sous-unités β4.
Ce qui est intéressant ici, c'est que des molécules bloquant (antagonistes) sélectivement ce canal α3β4 en particulier ont une action anti-addictive. Il existe de plus des polymorphismes connus sur ces sous-unités. Cela veut dire que chez certaines personnes, leur génome a été muté au niveau de la région codante pour ces sous-unités, et cela pourrait avoir des effets pro-addictifs. C'est très intéressant, j'ai dans l'idée de faire un billet de blog sur ce sujet dés que j'ai le temps (impact de la génétique sur l'addiction).
g-rusalem a écrit
impact de la génétique sur l'addiction
Je veux bien lire ça, surtout si mis en perspective au regard de l'impact des facteurs socio-environnementaux, et selon une répartition effective sur des indicateurs sociaux... pour éviter l'écueil improductif et biaisant de les éluder.
g-rusalem a écrit
Je ne connaissais pas cet effet, mais il y a aussi le risque d'hypertension pulmonaire, qui fait développer des tissus au niveau des poumons, ce qui peut conduire à terme à une maladie dont j'ai oublié le terme, mais ça va me revenir (embolie pulmonaire ? Je ne suis plus sûr). Et je parle toujours juste de nicotine donc vape ET cigarette.
BPCO?
Merci pour toutes ces précisions. Mais j'ai pas compris ce que c'est alors cette histoire de canal pentamérique? Je croyais que c'était le nombre de sous-récepteurs mais je suis en fait passée à côté.
Plotchiplocth a écrit
g-rusalem a écrit
impact de la génétique sur l'addiction
Je veux bien lire ça, surtout si mis en perspective au regard de l'impact des facteurs socio-environnementaux, et selon une répartition effective sur des indicateurs sociaux... pour éviter l'écueil improductif et biaisant de les éluder.
Ça ne sera pas certainement pas mis en perspective au regard des facteurs socioenvironnementaux, tout simplement, car ce n'est pas du tout mon expertise et je n'oserai me prononcer là-dessus. Et aussi parce que les sciences sociales, c'est très ouvert à l'opinion et au débat. Là, ça sera sous la perspective de la biologie structurelle, pas vraiment de débat à avoir. Ce qui est réducteur pour expliquer l'addiction, mais je ne prétends pas l'expliquer de façon globale. Mais nécessairement, on en apprendra un peu sur l'interaction environnement/génome, puisqu'il peut y avoir un impact dans les deux sens : le génome modifie en partie le comportement dans l'environnement, mais l'environnement modifie aussi le génome (épigénétique).
Merci pour toutes ces précisions. Mais j'ai pas compris ce que c'est alors cette histoire de canal pentamérique? Je croyais que c'était le nombre de sous-récepteurs mais je suis en fait passée à côté.
Le canal est toujours pentamérique, il a toujours besoin de 5 sous-unités. Mais il existe 17 types de sous-unités (ou briques de bases, un peu comme les 20+ acides aminés si veux). Avec ces 17 briques différentes, le corps en choisi une certaine combinaison et on doit toujours arriver à 5 briques totales, qu'importe le type.
Dans l'exemple du dessus, le canal possède 5 briques, 2 sous-unités α3 et 3 sous-unités β4 (5 au total).
Dans les muscles, on retrouve soit un canal pentamérique avec 2 sous-unités α1, une sous-unité β1, une sous-unité δ et une sous-unité ε (5 au total), soit un canal avec 2 sous-unités α1, une sous-unité β1, une sous-unité δ et une sous-unité γ ( toujours 5 au total). Et ainsi de suite. En espérant que mon post clarifie ta question :) Merci pour toutes ces questions d'ailleurs !
g-rusalem a écrit
aussi parce que les sciences sociales, c'est très ouvert à l'opinion et au débat
Oui bien sûr... En partie. Il existe quand même de nombreux indicateurs sociologiques quantifiés: niveau d'éducation, de revenus, genre, d'insertion; même si bien-sûr leur intérêt ou leur "surface" est sujet à débat. De nombreux facteurs socio sont quand même saisissables autrement que sur un unique plan qualitatif, et sont des indicateurs saisis dans de nombreuses disciplines scientifiques (au sens de pas science sociale suivant le sous-entendu/l'implicite de la réponse précédente)
De même, de nombreux facteurs environnementaux sont appréciables aux regards des sciences pas sociales (pardon pour la formule maladroite, au regard des publications scientifiques prouvant que la science est.... Une activité sociale)
Comme tu l'indiquais pour l'epigenetique, de nombreux faits étudiés en science sociale prennent "corps" avec le temps suivant des découvertes biologiques, de nombreux exemples existent montrant bien que l'absence d'explication/de compréhension de certains phénomènes ne relèvent pas leur inexistence mais plutôt des pans d'ignorance
Merci pour tes partages et ta réponse, je crois avoir compris clairement les limites disciplinaires indiquées.
Morning Glory a écrit
g-rusalem a écrit
Je ne connaissais pas cet effet, mais il y a aussi le risque d'hypertension pulmonaire, qui fait développer des tissus au niveau des poumons, ce qui peut conduire à terme à une maladie dont j'ai oublié le terme, mais ça va me revenir (embolie pulmonaire ? Je ne suis plus sûr). Et je parle toujours juste de nicotine donc vape ET cigarette.
BPCO?
C'est emphysème le terme que je recherchais ! Rien qu'avec la nicotine on a ce risque si l'administration est par voie pulmonaire.
Plotchiplocth, le forum gagnerai à avoir des posts clarifiant les processus de l'addiction à un autre niveau que la biologie structurale et fonctionnelle. Au niveau social, au niveau psychologique. J'aime beaucoup voir l'addiction sous le prise des traditions étudiant la conscience en l'observant (méditation, bouddhisme et consort) car c'est très éclairant sur les mécanismes psychiques en jeu. Mais comme je l'ai dit, le niveau sociétal sort tellement de mon domaine de compétence que je laisse d'autres que moi écrire dessus.
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