La sérotonine

La Sérotonine (5-Hydroxytryptamine, 5-HT) est une monoamine, synthétisée à partir de tryptophane, un acide aminé, jouant le rôle de neurotransmetteur au sein du système nerveux central et d'hormone dans le système digestif.

Elle joue un rôle clef dans le comportement humain en produisant une sensation de bonheur, d'amour et poussant à maintenir une situation favorable, contrairement à la dopamine qui favorise la prise de risque pour enclencher le système de récompense.

Son implication au sein du corps est très importante notamment dans la régulation du rythme circadien, du sommeil, de la satiété et de l'homéostasie.

Sa déplétion est associé à la dépression et aux sauts d'humeurs souvent accompagnés de stress, d'anxiété, de baisse de motivation pouvant favoriser la conduite suicidaire voir le suicide. A l'inverse, une hyper-concentration en sérotonine est associé au Syndrome Sérotoninergique, une pathologie psychiatrique due à la combinaison de promoteur de la sérotonine et causant des symptômes proche de la schizophrénie ainsi qu'une forte hyperthermie et donc déshydratation. Ce syndrome peut être mortel si non traité.

Les Psychotropes Sérotoninergiques

Beaucoup de substances ciblent la sérotonine de manière positive ou négative pour accentuer ou diminuer ses effets dans le système nerveux.

Les inhibiteurs de recapture - antidépresseur

La dénomination médicale de ces substances est ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine).

Les modèles de la dépression chez l'humain ont mis en évidence le rôle de la Sérotonine et surtout, le fait qu'elle soit en déplétion. Au fils des années, ce modèle fut accepté par la communauté scientifique et les premiers antidépresseurs apparaissent sur le marché.

Les antidépresseurs ne sont pas récent. Les premiers furent l'amphétamine et la méthamphétamine même s'ils ne sont plus utilisés de nos jours.

Les antidépresseurs ont une action promotrice de la sérotonine, en rehaussant les taux dans la synapse. Ils agissent en inhibant la recapture de la sérotonine via leurs fixations sur les transports SERT.

Cependant, contrairement aux inhibiteurs de recapture conventionnels, les antidépresseurs n'ont pas d'effet immédiat sur la dépression et généralement n'ont pas d'effet récréatif.

Certains psychotropes peuvent avoir une activité dopaminergique et/ou noradrénergique. On les appels IRSN (sérotonine - noradrénaline) ou IRSDN (triple).

https://psychisme.org/Therapeutique/IndesirISR.html

Les substances noradrénergiques et sérotoninergiques

Ce sont :

milnacipran (Ixel*), venlafaxine (Effexor*), duloxétine (Cymbalta*), mirtazapine (Norset*). Effets indésirables spécifiques de cette classe :

Ce sont ceux des IRS vu ci dessus, à quoi il faut ajouter ceux liés à une augmentation du fonctionnement noradrénaline qui peut entraîner des problèmes cardio vasculaires et une HTA.

Particularités :

Le milnacipran (Ixel*) expose à des troubles cardiaques et urinaires (rétention) et une prise de poids.

La venlafaxine (Effexor*) peut entraîner une élévation de la pression artérielle diastolique, ainsi qu'une nervosité et une anorexie. Ses effets indésirables sont probablement en relation avec sa structure de type amphétaminique.

La duloxétine (Cymbalta*) expose à des atteintes hépatiques.

La mirtazapine (Norset*) a pour effet indésirable fréquent la prise de poids. Elle peut également donner des neutropénies parfois sévères.

C'est aussi le cas de la cocaïne, de toutes les amphétamines, etc....

Le Tramadol

Le Tramadol est le seul opioïde à posséder une activité sérotoninergique. Le Tapentadol ne possède pas d'effet significatif sur la sérotonine bien qu'il soit proche du Tramadol concernant la noradrénaline.

Le Tramadol base (non métabolise en O-DSMT) est un inhibiteur significatif de la recapture de la sérotonine (IC50 = 900nM) et un libérateur de sérotonine aux effets comparable à la fenfluramine.

On suggère que son effet sérotoninergique est complémentaire de l'effet opioïde pour causer une analgésie très bien tolérée. C'est un euphorisant assez complet dont certains le préfèrent aux autres opioïdes pour ses légers effets secondaires (du moins chez certains) et sa dépendance qui se développe sur un plus long terme que les autres.

Les Libérateurs de Sérotonine

Les antidépresseurs conventionnels n'agissent pas sur la libération de la sérotonine, au contraire par exemple de la MDMA. Les produits qui libèrent la serotonine peuvent se montrer dangereux voire neurotoxiques pour les neurones.

Ces substances agissent sur le neurone pré-synaptique. Ils accèdent au milieu intracellulaire grâce aux transporteurs SERT, ce qui produit une inhibition compétitive de la recapture sérotoninergique. Une fois dans le cytoplasme, ils activent le récepteur TAAR1, ce qui déclenche une cascade de réaction comme l'inhibition des VMAT2 (transporteurs vésiculaires), l'activation des protéines kinases A et C (phosphorylation des transporteurs et exostose des transporteurs). Cela produit à la fois une inhibition incompétitive des transporteurs SERT et une libération massive de sérotonine.

De tels substances comme la MDMA sont classés neurotoxiques, car l'hyperstimulation des neurones sérotoninergiques conduit à l'apoptose cellulaire et en particulier du tissu neuronal.

Le Syndrome Sérotoninergique

Le Syndrome Sérotoninergique (parfois tempête de sérotonine) est un syndrome d'intoxication aigüe du système nerveux central. Il est causé par un excès de sérotonine dans la synapse. La première hypothèse est une activation massive des récepteurs 5HT1A dans les noyaux gris centraux et la moelle épinière. La modèle actuel cible les récepteurs 5HT2A mais ce mode d'action est encore inconnu. On suppose également qu'une activité noradrénergique très accentuée joue un rôle prépondérant.

Le syndrome est dû à la prise massive ou à une combinaison de sérotoninergiques comme MDMA, antidépresseurs, ISRS, IMAO, Tramadol, etc....

Les symptômes sont souvent les mêmes qu'une intoxication aux amphétamines : délires, convulsions, hallucinations, hyperthermie (parfois dépassant les 42°), mouvement anormaux, etc....

Lors de la première phase du syndrome, le patient doit être rapidement traité. Dans un cas contraire, le patient sombre dans un coma convulsif et décède d'une dépression des centres respiratoires.

Le traitement repose sur l'administration d'une benzodiazépine et de la cyproheptadine en adjuvant. La benzodiazépine permet le traitement symptomatique en stoppant les convulsions ainsi que l'hyperactivation des neurones alors que la cyproheptadine cible les causes de la crise en étant un puissant antagoniste des récepteurs sérotoninergiques et en particulier le 5HT2A.