Codéine, effets, risques, témoignages

Codeine

Introduction

La codéine (ou méthylmorphine) est l'un des alcaloïdes contenus dans le pavot somnifère (Papaver Somniferum). Elle est utilisée à visée antalgique et comme antitussif. Elle a été isolée pour la première fois en 1832 par le chimiste français JP Robiquet. Son nom provient du nom en grec de la tête de pavot : kôdé.

Elle est considérée comme un morphinique mineur mais possède d'importantes propriétés pharmacologiques. Son dosage à effet comparable est de 6 à 10 fois celui de la morphine suivant les propriétés analogues recherchées et la différence de vertu qu'elle développe. Elle se montre ainsi plus active que la morphine dans la toux sèche où elle s'utilise à un dosage relativement plus faible (correspondance codéine/morphine = 30 mg/5 mg), mais demande un ratio plus élevé (30 mg/3 mg) — corrélant aux doses nécessaires des effets secondaires qui en limitent l'usage — pour atteindre certaines propriétés de la morphine en tant qu'analgésique ou substitut.

De manière strictement substitutive pour atteindre la profondeur des effets de la morphine, notamment dans l'addiction sévère ou l'analgésie lourde, la codéine ne présente que le vingtième ou le trentième de la capacité aiguë de la morphine (30 mg/1 à 1,5 mg) et ne peut dès lors pas être employée avec succès dans ce cadre . (source Wikipedia)

Rappelons que l'OMS classe les antalgiques en 3 niveaux Le niveau I comprend le paracetamol, l'aspirine, les anti-inflammatoires non stéroidiens (AINS) Le niveau II comprend la codéine et ses dérivés , le tramadol et le nefopam (le dextropropoxyphène a été retiré du marché) Le niveau III comprend les autres opiacés , morphine, fentanyl, oxycodone etc..

Le niveau I est indiqué en première intention pour les douleurs légères à modérées Le niveau II est indiqué pour les douleurs modérées à sévères et/ou en cas d'échec du niveau I Le niveau III est indiqué pour les douleurs sévères et/ou en cas d'échec du niveau II

Polymorphisme génétique = Tout le monde n'est pas égal devant la codéine

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La codéine et la dihydrocodéine ont un métabolisme complexe et une partie des produits du métabolisme est plus active que la molécule d'origine (par exemple 10 % environ de la codéine est métabolisée en morphine) ; ce sont donc des pro-médicaments. Toutefois, il a été dit que seuls ces métabolites étaient actifs, ce qui ne paraît pas exact. L'effet est donc plus complexe que ce que l'on croyait.

Dix pour cent (10%) de la codéine environ est transformée en morphine par le cytochrome CYP2D6, alors que le CYP3A4 la transforme en norcodéine, inactive. Les inhibiteurs spécifiques de ces enzymes peuvent donc modifier l'effet de la codéine. 10 % environ des « caucasiens » (de race blanche) sont naturellement déficients en CYP2D6 et seraient donc « résistants » aux effets analgésiques de la codéine (en fait l'absence d'action analgésique n'est pas aussi nette, selon certains auteurs).

Enfin, des personnes surexprimant fortement le CYP2D6 ont fait des overdoses à des doses thérapeutiques de codéine (1), et une mise en garde spécifique chez l'enfant a été publiée (en dehors du dosage biologique et d'éventuels antécédents, il n'est pas possible de déceler ces personnes qui représenteraient environ 2 % de la population en France). La dihydrocodéine a un profil métabolique analogue (transformation en ethylmorphine), ainsi d'ailleurs que l'oxycodone, opiacé de niveau III (transformation en hydromorphone).

En conclusion, l'effet du polygénisme et des inhibiteurs/inducteurs des CYP2D6 et CYP3A4 est complexe et leurs effets sur les propriétés thérapeutiques de la codéine chez un patient donné n'est pas totalement prédictible, toutefois leur connaissance permet d'être conscient de la grande individualité des réactions des usagers. Les métaboliseurs lents CYP2D6 ont plutôt tendance à être « résistants » à l'effet analgésique mais, par contre, ils semblent protégés contre le développement d'une addiction. A l'inverse, les métaboliseurs ultra-rapides ont un risque d'overdose, notamment chez les enfants et en association à d'autres psychotropes (1). Pour le CYP3A4 qui métabolise en produits inactifs, l'inhibition renforce la voie métabolique vers les métabolites actifs, et donc augmente indirectement l'effet de la codéine et du tramadol.

À l'inverse l'induction du CYP3A4 peut en diminuer les effets. Il faut signaler que le CYP3A4 est la principale enzyme concernée par le métabolisme de la méthadone, les métaboliseurs lents ayant tendance à être « bien dosés », alors que les métaboliseurs rapides peuvent apparaître « résistants » à la méthadone et requérir deux prises quotidiennes.

Annexe 1 Le phénotype CYP2D6 peut être déterminé par un examen de laboratoire relativement simple mais encore peu pratiqué en clinique. Certains hôpitaux psychiatriques le demandent pour guider les traitements psychotropes. Il pourrait aussi se révéler utile dans les Centres Méthadone.

Inhibiteurs/inducteurs

CYP2D6, inhibiteurs forts = fluoxetine, paroxetine, bupropion, quinidine, ritonavir.

inducteurs = dexaméthasone, rifampicine.

CYP3A4, inhibiteurs forts = ritonavir, indinavir, nelfinavir, sequinavir, clarithromycine, telithromycine, erythromycine, ketaconazole, itraconazole, nefazodone + le pamplemousse qui est un inhibiteur plus modéré, mais qui est très répandu.

Inducteurs = carbamazepine, phenytoine, barbiturique, millepertuis, rifampicine, efavirens, nevirapine, glitazones, glucocorticoides, modafinil.

Résumé de la Pharmacocinétique

Absorption

Le phosphate de codéine est rapidement résorbé par le tractus gastro-intestinal après administration orale en solution aqueuse. La biodisponibilité est comprise entre 42% et 71% de la dose administrée.

Distribution

Après administration d’une dose unique de 15 mg de phosphate de codéine, la concentration plasmatique moyenne est de 32 ng/ml au bout d’une heure, dont 85% sous forme de glucuronides. La codéine est rapidement distribuée dans les tissus et se concentre dans la musculature squelettique ainsi que dans les reins, les poumons, le foie et la rate. Cependant, seules de très petites quantités passent dans le cerveau, la plus grande partie se liant aux différents récepteurs aux opioïdes avec une faible affinité. La codéine passe dans la circulation foetale. Les concentrations atteintes dans le lait maternel sont doses-dépendantes et peuvent être significatives sur le plan pharmacodynamique.

Métabolisme

La codéine est métabolisée dans le foie, essentiellement par glucuroconjugaison (10 à 15% de la dose administrée), par N-déméthylation en norcodéine (10–20%) et par O-déméthylation en morphine (5–15%). La norcodéine et la morphine sont glucurocojuguées à leur tour. L’O-déméthylation de la codéine se produit sous l’action de l’isoenzyme CYP2D6 du cytochrome-P450 et est ainsi soumise au même polymorphisme génétique que la 4-hydroxylation de la débrisoquine. Environ 10% de la population suisse sont homozygotes en ce qui concerne le gène mutant et présentent un déficit en CYP2D6. Chez ces personnes dites à «métabolisme lent», la dégradation métabolique de la codéine est fortement ralentie. Demi-vie plasmatique: 2 à 3 heures.

Elimination:

95% de la dose administrée sont éliminés dans les urines en l’espace de 48 heures, dont 5% environ sous forme de codéine inchangée et le reste sous forme de conjugués et de métabolites. L’élimination par les fèces est insignifiante.

Cinétique dans des situations particulières

Les patients atteints d’affection hépatique aiguë et ceux souffrant d’un déficit en CYP2D6 présentent un métabolisme de la codéine fortement ralenti et donc un risque d’accumulation. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’élimination de la codéine est ralentie.

Présentations

La Codéine est souvent associée au paracétamol (Efferalagan Codéine , Daffalgan Codéine etc..) , les préparations ne comportant que de la Codéine sont plus rares = Le Neocodion, Padéryl mais leur contenu en Codéine est plutot bas (15 mg de codéine base par comprimé). Le Tussipax contient 10 mg de codéine et 10 mg d'ethylmorphine. (la différence est minime). Enfin la Dihydrocodeine est représentée par le Dicodin LP 60 mg qui doit être pris toutes les 12 heures.

La plupart des spécialités contenant de la Codéine (y compris associée au paracétamol) sont sur prescription médicale. Toutefois le Neocodion, le Padéryl, le Tussipax ne sont pas soumis à une prescription médicale.

La plupart des spécialités sont des sels de codéine. La dose peut ainis être exprimée en sels ou en codéine base. 10 mg de phosphate hydrate ou de phosphate de codéine = 7,5 mg de codéine base 10 mg de camphosulfonate de codéine (neocodiion) = 6 mg de codéine base.

http://www.institut-upsa-douleur.org/Protected/UserFiles/IgwsIudV5/Resources/Document/Livrets/institut-upsa-douleur-brochure-codeine-web.pdf

Posologie

La posologie recommandée ne dépasse pas 120 mg de codéine base par jour en plusieurs prises (selon les spécialités et les AMM). La durée des effets de la codéine est d'environ 3 heures, un intervalle de 6 heures entre les prises est recommandé (sauf pour la forme LP= Dicodin) Des doses plus élevées peuvent être prescrites par le médecin dans des indications spécifiques. La dose lethale de codéine chez l'adulte « naif » (ne consommant pas d'opiacé de façon chronique) est estimée autour de 500mg à 1g.

Le plus souvent, l'abus des préparations associant paracetamol et codéine conduit surtout à un surdosage de paracetamol, qui peut conduite à une hépatite toxique mortelle. La dose maximale quotidienne de paracetamol est de 4 g/j chez l'adulte, 3 g/j en usage chronique, voire moins en cas de pathologie associée (ethylisme, maladie hépatique). Il est possible de séparer la codéine du paracétamol en tirant parti de la diminution de solubilité du paracétamol dans l'eau froide. Toutefois de nombreuses erreurs de manipulations peuvent laisser une quantité appréciable de paracétamol dans la solution finale, sans que l'usager puisse le vérifier et de plus l'efficacité de la méthode peut varier selon le sel de codéine. Il est donc fortement conseillé, en cas de prise supérieure à l'AMM, d'utiliser les formes de codéine ne comportant pas de paracétamol, notamment Neo-codion, Paderyl, Tussipax ou Dicodin.

Précautions

Conduite à tenir pour les conducteurs de véhicules L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

Contre-indications :

Ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de :

- hypersensibilité à l'un des constituants ;

- insuffisance respiratoire ;

- toux de l'asthmatique ;

- allaitement : la codéine passe dans le lait maternel ; quelques cas d'hypotonie et de pauses respiratoires ont été décrits chez des nourrissons, après ingestion par les mères de codéine à doses suprathérapeutiques. En cas d'allaitement, la prise de ce médicament est contre-indiquée.

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec l'alcool. - Prudence en cas d'hypertension intracrânienne qui pourrait être majorée. Mise en garde :

- Un traitement prolongé à forte dose peut conduire à un état de dépendance.

- Les toux productives, qui sont un élément fondamental de la défense bronchopulmonaire, sont à respecter.

- Il est illogique d'associer un expectorant ou mucolytique à un antitussif.

- Avant de prescrire un traitement antitussif, il convient de rechercher les causes de la toux qui requièrent un traitement spécifique.

- Si la toux résiste à un antitussif administré à une posologie usuelle, on ne doit pas procéder à une augmentation des doses, mais à un réexamen de la situation clinique.

- L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

- La prise de boissons alcoolisées et d'autres médicaments contenant de l'alcool (voir interactions) pendant le traitement, est déconseillée.

- Grossesse : les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la codéine. En clinique, les données épidémiologiques menées sur des effectifs restreints de femmes n'ont cependant pas mis en évidence un risque malformatif particulier de la codéine. Au cours des trois derniers mois de la grossesse, la prise chronique de codéine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. En fin de grossesse, des posologies élevées, même en traitement bref, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. En conséquence, l'utilisation de la codéine ne doit être envisagée ponctuellement au cours de la grossesse que si nécessaire.

Associations déconseillées:

Alcool :

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif des antitussifs centraux. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Associations à prendre en compte:

Autres dépresseurs du SNC :

Analgésiques morphiniques, certains antidépresseurs, les antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, clonidine et apparentés, hypnotiques, neuroleptiques, anxiolytiques autres que benzodiazépines.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Effets secondaires

La codéine a les effets secondaires des opiacés (dépression respiratoire notamment) mais les doses usuelles étant relativement faibles (equivalentes à 12 mg de Morphine par jour), leur sévérité est modérée sauf pathologie associée. Toutefois des métaboliseurs ultra-rapides peuvent présenter une Overdose aux doses thérapeutiques habituelles (cf polymorphisme génétique). La plus grande prudence est notamment de mise chez l'enfant.

En usage chronique cinq effets secondaires peuvent être particuliérement gênants

Les convulsions La Codéine abaisse le seuil épileptogène [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15466903 ]

Les effets gastro-intestinaux, le plus souvent constipation, particuliérement fréquente avec la codéine. Nausées et Vomissements chez les personnes sensibles.

L'histamino-libération non spécifique, responsable notamment de prurits parfois sévères, et plus fréquents avec les doses élevées (détournement). La prise préventive d'anti-histaminiques peut atténuer ces réactions.

La dépression , La codéine peut entrainer des dépressions en usage chronique ou a minima un état amotivationnel avec émoussement des émotions. Toutefois il est aussi possible que des personnes dépressives trouvent un soulagement avec la prise chronique de codéine. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10440466

La tolérance. Une tolérance aux effets psychotropes de la Codéine peut s'installer, parfois très rapidement, amenant à une augmentation des doses. Les utilisateurs chroniques de codéine prennent souvent des doses supérieures aux recommandations. L'utilisation chronique de la Codéine, même pour des douleurs « bénignes », mène souvent à une addiction, d'autant que les symptomes classiques de sevrage (voir ci dessous) s'accompagnent souvent d'un retour « offensif » de ces douleurs.

== Syndrome de sevrage ==

Le sevrage brutal d'une consommation chronique de codéine expose à une symptomatologie commune à tous les sevrages opiacés (syndrome grippal, diarrhée etc..). Le syndrome physique de sevrage débute en général 24 heures après l'arret de la consommation, atteint un pic entre 48 et 72 heures et disparaît après une semaine environ. Toutefois, à la suite du sevrage physique, un état de mal être avec craving pour le produit peut durer des semaines ou des mois. Le Wiki « usage, abus et addiction à la codéine et au tramadol » décrit la prise en charge. [1]l

Addiction

La codéine a souvent été présentée comme moins addictive que les opiacés de niveau III, mais il devient de plus en plus évident qu'il existe une population non négligeable d'usagers addicts à la codéine. Il existe deux grands groupes d'utilisateurs « abusifs » de la codéine et du tramadol, ceux qui ont utilisé ces produits pour des douleurs et qui continuent la consommation malgré la disparition ou la diminution des douleurs (ou qui devant la persistance des douleurs augmentent les doses, parfois largement au-delà des doses « officielles »), Ce groupe peut comprendre des usagers qui ne se voient pas du tout comme « addictés », par exemple des personnes âgées qui prennent un traitement continu pour des douleurs « banales ». Toutefois elles sont relativement plus sensibles aux effets secondaires et sont liées à leur traitement par l'apparition d'un syndrome de sevrage et du retour de la douleur, si elles essaient d'arrêter le traitement. ceux qui ont un passé de toxicomanie aux opiacés et utilisent ces produits comme substituts d'autres opiacés. Le neocodion, notamment, reste assez largement utilisé comme autoTSO (Traitement de substitution aux opiacés).[2]l [3]