C’est quoi la sérotonine ?

Si les agonistes TAAR1 augmentaient la release de DA spécifique sur les D1 comme tu le dis, on constaterait une augmentation de l'addictivité des drogues. Or c'est vraiment pas ce qu'on voit, et chez les souris knock-out TAAR1 on observe une plus grande tendance à l'addiction à la methamphétamine. Les mêmes résultats sont également obtenus en administrant un antagoniste TAAR1. Pour ça que je disais que ça semblait addictogène.
Check la petite méta-étude que j'ai envoyée elle est intéressante.

Dernière modification par Snap2 (27 décembre 2020 à  00:53)

Morning Glory a écrit

anonyme 710 a écrit

si tu repasses dans le coin, que penses-tu de ça?


Snap2:
Activer les D2 revient à réduire l'activité des autres D, notamment la famille D1 (1, 3, 4). Donc ton antagoniste TAAR1 qui promeut le D2 n'est probablement pas addictif non, bien au contraire. Ou en tout cas pas par cette voie-là.
En outre si TAAR1 ne régule que les récepteurs D2 (et éventuellement D5) alors c'est bien indirectement un promoteur D1 et donc de cAMP => sensation de récompense.

L'idée est pas trop mal mais c'est vraiment beaucoup plus complexe que ca.
Le D2 et le TAAR1 forme un oligomère qui provoque une action réciproque de l'un ou de l'autre. Quand on parles du D2, il faut parler du D2sh, récepteur pré-synaptique.

Lorsque le D2 est activé, le TAAR1 est inactivé parce que lorsqu'un récepteur pré-synaptique est activé, cela signifie qu'il y a beaucoup de dopamine dans la synapse. En revanche, lorsque le TAAR1 est activé, le D2 est aussi inactivé. C'est à dire que les amphétamines bloquent complètement tous les systèmes de protection du système nerveux (et voila pourquoi c'est aussi dangereux....).

Mais TAAR1 est uniquement pré-synaptique et n'a pas d'interaction direct avec le milieu post-synaptique. Indirect oui, en libérant de la dopamine. Mais les antagonistes TAAR1 n'aurait d'effet que bloquer temporairement la libération de monoamines donc au final, tu renforce le sevrage et tu ne peux pas créer la sensation de récompense. Le blocage de TAAR1 signifie empêcher les traces amines de se fixer, donc...

Et en fait ils existent déjà. L'halopéridol est un antagoniste D2sh très efficace.

Dernière modification par anonyme 710 (27 décembre 2020 à  10:28)

Morning Glory a écrit

Merci, intéressant. Mais aurais-tu une source s'il te plait? J'avoue avoir un peu de mal à suivre, parce que si TAAR1 est inhibé pourquoi cela n'interfererait que transitoirement avec la libération de monoamines? Car si TAAR1 est désactivé d'après ton modèle, les autorécepteurs D2 s'activent et donc on devrait théoriquement rester dans ce blocage des monoamines?


Pour en revenir à un message d'un peu plus tôt:

anonyme 710 a écrit

Terson et Morning juste petite confusion sur C-FOS et D-FOSB.

C-FOS c'est le gène qui encode la protéine D-FOSB. Situé sur je ne sais quel chromosome mais c'est écris sur wiki anglais lol.

Et vous avez raison, C-FOS est influencé par toutes les sources de plaisir qui existent. Ici je parles du gène (modulation de transcription) car la protéine ne change pas et je ne suis pas sur qu'il existe de mutation. A voir !

Je doute que C-Fos encode DFos-B, comme ce dernier l'inhibe bel et bien. Ce serait illogique... https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2607320/
Moi j'avais lu que DFos-B était en équilibre avec C-Fos et que sa trop grande accumulation inhibait C-Fos, avec pour effet l'accumulation toujours plus massive de D-Fos-B.
J'en avais fait un thread ici: https://www.psychonaut.fr/Thread-Cette- … e+cl%C3%A9 J'espère ne pas y avoir glissé trop d'erreurs.
En outre C-Fos bien qu'étant effectivemment localisé sur un gène (ce serait un facteur de transcription) est considéré comme ayant des protéines associées au même titre que Fos-B si j'ai lu correctement cette source:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC58680/


Trop cool pour le wiki, GG

Re :)

C'est un plaisir de parler de ça parce que sur ce forum c'est rare les gens comme toi :)

Mybad pour C-FOS encore une fois désolé vraiment J'essaye de pas faire d'erreur et d'en apprendre tjr plus mais j'avoue que j'ai fait une petite confusion. Après ça ne change pas vraiment (mauvaise fois ahah). C-FOS n'interfère pas vraiment avec le mécanisme de la dépendance mais ça reste un facteur de transcription avec C-JUN. Et tu l'as super bien dis en fait et tout paraît plus clair maintenant. Lorsque trop d'AMPc est produit dans le NACC (via la libération de dopamine), on assiste à un déséquilibre en faveur de DFOS-B et donc une récession de C-FOS. Celui-ci influence l'ADN au point que la transcription de DFOS-B soit massive dans les récepteurs D1 épineux du NACC ce qui provoque l'apparition de la dépendance. Après C-FOS ne joue pas que le sale bouleau. DFOS-B est également un facteur de transcription et donc s'auto transcrit en situation de surstimulation notamment sur les neurones dopaminergiques. En revanche, lors du sevrage (ou absence de la molécule), C-FOS reprends massivement le dessus et ça se comprends. Le déséquilibre provoque une inhibition transitoire des potentiels d'actions. L'Adénylate Cyclase n'est plus disponible pour reformer de l'AMPc et comme les D sont couplés aux protéines G, le complexe se dissocie et inhibe les canaux Ca2+ qui ne s'active plus donc inhibition du PA. En l'absence de dopamine, ce sont les symptômes de craving et de sevrage.

Par contre, le cortex préfrontal est ultra-activité et les symptômes de sevrage classique : anxiété, nervosité, insomnie apparaissent et c'est dû à l'hyperactivation des noyaux noradrénergiques.

Pour les sources je suis incapable. J'ai tout noté à l'époque dans un doc word mais sans les sources désolé

Pour ce qui est du TAAR1 c'est pas forcément transitoire. C'est surtout que lorsque le TAAR1 est inactivé :

- Les VMAT2 fonctionne normalement et qui plus est par renforcement. Le contrôle des efflux de monoamines est tellement fort que tu n'as plus de libération comme c'est le cas dans certains moment de plaisir et même normal. Tu as des déclenchements similaire aux amphétamines dans certains neurones mais qui durent 30 à 45 secondes grâce à la PEA, etc....
- Les protéines kinases A et C ne sont plus dissociés de leurs complexes : augmentation du trafic des transporteurs (donc de la recapture), augmentation du pH vésiculaire donc arrêt de la fusion entre les vésicules et l'appareil de Golgi.

C'est fou mais le cerveau comporte des "amphétamines", des phényléthylamines substituées comme la PEA, l'octopamine, la méthylPEA, etc.... et la dopamine également. Ce sont des agonistes complet du TAAR1 et c'est ça qui permet au cerveau de contre balancer les effets de la fatigue et aussi de créer les sensations positives en réactions à des actions de renforcement.

Et tkt pour le wiki :)

Le cerveau c'est une dinguerie

Dernière modification par anonyme 710 (27 décembre 2020 à  11:38)

Bonjour, je signale un article que j'avais mis sur PA il y a quelques années sur MDMA et serotonine. Il a certaéinement besoin d'etre complété/corrigé mais ce peut etre une base de départ. Amicalement

seromdma.pdf

prescripteur a écrit

Bonjour, je signale un article que j'avais mis sur PA il y a quelques années sur MDMA et serotonine. Il a certaéinement besoin d'etre complété/corrigé mais ce peut etre une base de départ. Amicalement

seromdma.pdf

J'ai jeté un coup d'oeil c'est assez complet :)

Après, tu ne décris pas forcément les mécanismes physiologiques et c'est à mort orienté sur la MDMA.

Mais je garde pour compléter le wiki sur la Sérotonine :)

Morning Glory a écrit

anonyme 710 a écrit

Mybad pour C-FOS encore une fois désolé vraiment sad J'essaye de pas faire d'erreur et d'en apprendre tjr plus mais j'avoue que j'ai fait une petite confusion.

Pas grave, des erreurs tout le monde en fait Mais lorsque tu n'es pas sur de toi, parle en "je", "je pense que" etc, pour éviter de faire passer l'info pour une vérité absolue.

Pour les sources je suis incapable. J'ai tout noté à l'époque dans un doc word mais sans les sources désolé

Arg si tu arrives à les retrouver, même en fouinant sur le net je suis preneuse. Parce que ce sujet est extrêmement pointu et j'avoue m'y perdre un peu là. Hors sans sources, on peut dire n'importe quoi, même lorsque ce n'est pas voulu, tu as une plus grande quantité de connaissances que moi j'en ai clairement l'impression, mais comme vu plus haut personne n'est à 'abris d'une erreur.

Sciencedirect a écrit

TAAR1 Regulation of Dopamine SystemBecause  TAAR1  is  expressed  in  areas  such  as  VTA  and  DR,  many  studies  focus  their  attention  on  TAAR1  modulation  of  monoaminergic  systems,  particularly  the  dopamine  system.  In  VTA  dopaminergic  neurons,  TAAR1  is  able  to  regulate  the  firing  rate  of  these  neurons,  with  TAAR1  knockout  (TAAR1-KO)  mice  showing  an  increase  in  firing  fre-quency.25  The  application  of  the  selective  antagonist  N-(3-ethoxy-phenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-3-trifluoromethyl-benzamide  (EPPTB)  produces  the  same  result  while  the  full  agonist  decreases  the  firing  frequency  of  these  neurons.26  Interestingly,  the  partial  agonist  behaves  as an antagonist in this experimental paradigm, suggesting that there is a tonic activation of TAAR1.27 It has been proved, both in vivo and in vitro, that TAAR1 interacts with D2 dopa-mine  receptor.  Bradaia  et  al.25  demonstrated  that  acute  application  of  the  selective  antago-nist  EPPTB  increased  the  potency  of  DA  at  D2  dopamine  receptors  in  DA  neurons.  In  our  laboratory,  we  used  fast-scan  cyclic  voltammetry  (FSCV)  to  evaluate  the  inhibitory  effect  of the D2 dopamine autoreceptors using the D2 agonist quinpirole and the TAAR1 agonist RO5166017  (a  generous  gift  from  F.  Hoffmann,  La  Roche  Ltd)  in  the  NAc.28  A  significant  quinpirole-induced reduction in DA release was observed in both TAAR1-KO and wildtype (WT)  mice,  indicating  a  preserved  D2  dopamine  autoreceptor  function  in  the  absence  of  TAAR1. However, the D2 dopamine receptor agonist showed an additive effect when com-bined with the TAAR1 agonist RO5166017 in WT mice but not in TAAR1-deficient animals. Presumably,  there  is  an  increase  in  the  D2  dopamine  receptor-mediated  autoinhibition  of  DA neurons under tonic activation of TAAR1 that supports the role of TAAR1 as a homeo-static regulatory mechanism preventing the excess activity of DA neurons. Finally, to further investigate  the  relationship  between  the  level  of  autoreceptor  stimulation  and  the  result-ing inhibition of DA release, we used paired stimuli to evoke DA release in TAAR1-KO and control NAc slices. In this paradigm, DA released by the first pulse activates D2 dopamine autoreceptors and thus results in less amount of DA release evoked by the following pulse. In  this  test,  TAAR1-KO  animals  had  higher  amplitude  of  DA  release  following  the  second  pulse of stimulation, thus directly indicating that D2 dopamine receptor-mediated autoinhi-bition was less active in the absence of TAAR1.


On  the  other  hand,  there  is  evidence  indicating  a  TAAR1  modulation  on  D2  dopamine  postsynaptic  receptors.  Our  in  vitro  work  using  a  BRET-based  assay  on  HEK-293  cells  showed  the  formation  of  heterodimers  between  the  long  isoform  of  the  D2  dopamine  receptor  (mainly  expressed  at  postsynaptic  sites)  and  TAAR1.29  This  complex  was  sen-sitive  to  D2  dopamine  receptor  conformation,  since  the  treatment  with  haloperidol  (a  D2  dopamine receptor antagonist) was able to decrease the complex formation. Similarly, halo-peridol  treatment  enhanced  TAAR1  signaling  in  these  cells.24  Moreover,  this  interaction  between D2 dopamine receptors (D2R) and TAAR1 was evident in vivo since in TAAR1-KO mice  haloperidol  was  less  effective  in  producing  cataleptic  behavior  and  to  induce  c-fos  expression  in  the  dorsal  striatum.  Our  in  vivo  studies  also  showed  that  in  the  striatum  of  TAAR1-KO  mice  the  D2  dopamine  receptors  were  overexpressed  and  supersensitive,  since  the  D2-dependent/?-arrestin2-dependent  AKT/GSK3  pathway  was  activated.  Moreover,  quinpirole-induced locomotor activation was also more pronounced in TAAR1-KO mice.22More recently, using a TAAR1-KO- and TAAR1-overexpressing rat model, the functional link  between  TAAR1  and  D2R  has  been  analyzed.21  Coimmunoprecipitation  experiments  supported the idea of a functional interaction between the two receptors in both the heterol-ogous cell system and in brain tissue. The authors also demonstrated, for the first time, that TAAR1 signals via ?-arrestin2 recruitment shifting TAAR1 signaling from cAMP accumula-tion towards ?-arrestin2 signaling.Using  rhesus  monkey  TAAR1  sequence,  it  has  also  been  shown  that  TAAR1  seems  to  be  able  to  bind  many  monoamine  transporters,  that  is,  serotonin  transporter,  dopamine  transporter  (DAT),  and  norepinephrine  transporter.15,17,30  Coexpression  studies  showed  the  presence  of  TAAR1  and  DAT  in  a  subset  of  SN  neurons,  while  synaptosomal  preparation  revealed  that  TAAR1  can  modulate  DAT  functions.  It  has  been  hypothesized  that  TAAR1  interaction  with  these  transporters  might  provide  a  mechanism  by  which  TAAR1  ligands  can  enter  the  cytoplasm  and  bind  TAAR1  in  intracellular  compartments.  However,  TAAR1  agonist was not able to influence DAT functions in FSCV slices experiments.28TAAR1 seems to regulate important functions also outside the central nervous system. In a  very  recent  article,  Raab  and  colleagues  showed  TAAR1  expression  in  human  pancreatic  islets, duodenum and jejunum, and pylorus of the stomach where it acts on gastrointestinal and pancreatic islet hormone secretion. Thus TAAR1 qualifies also as a novel and promising target for the treatment of type 2 diabetes and obesity.

La seconde partie est limite trop complexe pour moi Je tenterais de relire plus lentement en décorticant tout un de ces quatre, si j'ai le courage.
Par contre dans la première on démontre clairement un phénomène inhibiteur des TAAR1 sur la dopamine. Je pencherais donc plutôt dans ce sens là pour l'instant.

T'as entièrement raison, excuse moi encore :)

Je vais essayer de décortiquer tout ça