[ Addiction ]

La dopamine, faible rôle dans la dépendance aux opioïdes ?

Avis aux amateurs de neurobiologie, et à tout le monde d'ailleurs

On connaît tous la pharmacologie des opioïdes : libérer de la dopamine dans la voie mésolimbique, une fabuleuse projection de noyaux dopaminergiques, responsable de l'euphorie/plaisir mais surtout de la formidable sensation de récompenses.

Pourtant, malgré des niveaux élevée de dopamine, lorsqu'on "pique du nez", on ne ressent pas de stimulation particulière, comme c'est le cas avec les psychostimulants.

Je ne parlerais pas du Tramadol puisque sa pharmacologie est totalement différente des autres opioïdes. La buprénorphine est inclu dans ce topic à la condition qu'il ne soit pas utiliser comme "antagoniste", cad lorsqu'il est administré moins de 24h après l'usage d'un opioïde agoniste.

Voici donc la petite reflexion que je vous propose d'avoir :

- Le fait que les opioïdes n'ai pas d'effet stimulant malgré une libération aigüe de dopamine (contrairement aux psychostimulants) pourrait témoigner d'une inhibition du système dopaminergique, et cela parraît logique en raison des effets dépresseurs des opioïdes. Mais dans ce cas, pourquoi chez les patients dépendants aux opioïdes retrouve-t-on des niveaux élevés de D-FOSB, des faibles niveaux d'histones désacétylases, une faible expression de C-FOS et JUN-D, tout simplement pourquoi la dépendance psychique est fortement présent chez les usagers ?

Est-ce donc possible que la dépendance psychique ne soit pas une composante dopaminergique mais autre chose ? Ou c'est bien dopaminergique mais les connaissances ne sont pas suffisantes ?

Informations sur le mécanisme d'action des opioïdes

Pour mieux situer le contexte, quelques informations utiles :

- Les opioïdes sont agoniste des récepteurs µ, et suivent la loi de la "clé-serrure". C'est pourquoi, les différentes conformations spatiales des opioïdes permettent d'obtenir des différences de potentiels d'actions (Ex : fentanyl 100 fois plus potent que la morphine, codéine 1/2 fois plus potent que la morphine).

- Le récepteur µ est un récepteur couplé aux protéines Gis contenant deux sous-unités : ? et ??. Ces deux sous-unités sont liés entre eux par une liaison nucléosidique formant le complexe protéinogène : ?GDP-??.

L'activation du récepteur par un ligand provoque un changement de conformation de la protéine G. Celle-ci, qui jusqu'a présent jouer le rôle de ligand entre les deux sous-unités, se transforme en un échangeur nucléosidique et échange la GDP de la ? en GTP-?. Or, la GTP-? et la ?? ont une très faible affinité entre elles et se dissocient. Ainsi commence la transduction du signal neuronal :

La GTP-? et la ?? ont une très forte affinité pour l'Adénylate Cyclase. Elles vont donc l'inhiber, rendant impossible la conversion de l'AMP en AMPc, provoquant l'arrêt de la circulation du second messager des voies de communications intracellulaire.

La sous-unité ? se fixe ensuite sur l’extrémité C-terminale du canal potassique, provoquant l’expulsion des ions K+ hors du neurone. La sous-unité ?? se lie au canal calcique voltage-dépendant et produit un bloc, ce qui inhibe le canal et empêche le flux d’ions Ca2+ dans le neurone.

Or, en l'absence d'AMPc et de la pompe Ca2+/K+, le potentiel d'action ne peut se déclencher et la membrane est hyperpolarisé.

Par ce mécanisme d'action, les opioïdes exercent une dépression sur le système nerveux...a quelques exceptions prêt.

Dans le NAcc

La voie mésolimbique est un vaste réseau de projection de cellules dopaminergiques connectant l'ATV (aire tegmentale ventrale ; mésencéphale) au Striatum Ventral (système limbique) incluant le NAcc (Noyau accumbens) et le Tube olfactif.

Les effets dopaminergiques des psychotropes ont lieu dans le Nacc, responsable du plaisir, de la motivation/saillance mais surtout de la dépendance/addiction. Pour le Craving et les phases de manque aigüe, c'est beaucoup plus complexe.

Bien que le NAcc soit une composante dopaminergique, il est pourtant constitué à 95% de noyaux gabaergiques/dopaminergique et seul 5% sont des cellules dopaminergiques pures.

Les récepteurs µ sont très largement présent dans le Nacc. L'activation de celui-ci dans cette région provoque l'inhibition de l'acide GABA dans l'espace synaptique induisant ainsi la dépolarisation constante des membranes pré et post-synaptiques ainsi que la libération aigüe de dopamine.

Analgésie

Les opioïdes exercent une action analgésique, plus particulièrement en agissant dans la Substance Gélatineuse de Rolando. Cette aire permet de connecter les zones de la douleur (axe hypothalamo-hypophisaire, thalamus médiant, cellules du noyau arqué), à la moelle épinière. L'inhibition de cette zone permet l'arrêt de la conduction nerveuse de la douleur.

Je vous laisses donner votre avis et prendrait un grand plaisir à vous répondre

Az

Sources :

- Voie mésolimbique : https://en.wikipedia.org/wiki/Mesolimbic_pathway
- Nacc : https://en.wikipedia.org/wiki/Nucleus_accumbens
- Mécanisme de transduction du signal par les récepteurs µ : https://en.wikipedia.org/wiki/Opioid_re … _receptors (Section Mechanisms of Action)
- Rôle de la substance gélatineuse de Rolando dans l'analgésie : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4590096/

Dernière modification par anonyme 710 (13 mai 2021 à  20:15)