[ Effets secondaires ]

Protoxyde d’azote 》thromboses, vit B12, amputations...

Source: Le Monde
PUBLIÉ LE20 OCTOBRE 2021 PAR MARC GOZLAN
Le protoxyde d’azote ne fait plus rire : nouvelle mise en garde de la communauté médicale internationale


Cartouches culinaires de protoxyde d’azote (N2O), souvent détournées pour un mésusage récréatif. Le N2O est utilisé comme gaz propulseur dans certains aérosols, notamment ceux de crème chantilly. Cordelia Molloy © Pixels
Plusieurs études françaises et internationales récemment publiées alertent sur les méfaits de l’usage récréatif du protoxyde d’azote (N2O), appelé « proto » ou « gaz hilarant ». Celui-ci est extrait de cartouches à  usage culinaire avant d’être transféré dans un ballon de baudruche ou dans un sac en plastique. Il est alors inhalé à plusieurs reprises. Souvent utilisé pour ses effets euphorisants, de manière festive en groupe, voire en solitaire, le protoxyde d’azote n’est pas sans danger.

Plusieurs enquêtes attestent de la diffusion du mésusage du N2O au sein de la population générale. Selon une étude réalisée auprès d’une large cohorte entre janvier 2015 et décembre 2017, le protoxyde d’azote serait, après le cannabis, la substance psychoactive la plus souvent consommée par les étudiants français.

L’usage peut être fréquent, voire quotidien. Plusieurs cas de dépendance, parfois sévères, ont été signalés. Or, cet effet addictif est souvent ignoré ou sous-estimé par les consommateurs qui ne considèrent pas qu’il puisse s’agir d’une drogue ou d’un produit dangereux. Le protoxyde d’azote possède des effets euphorisants et anxiolytiques, qui ne sont pas encore entièrement élucidés. Il interagirait avec diverses voies de neurotransmission, comme les systèmes opioïde, GABAergique, dopaminergique et le système glutamatergique.

Plusieurs centres d’addictovigilance, dont celui des Hauts-de-France (Lille) et des Pays de Loire (Nantes), ont publié le 14 septembre 2021, dans la revue La Presse Médicale Formation, un document pédagogique destiné aux médecins praticiens soulignant que l’usage régulier du protoxyde d’azote peut entraîner une dépendance, de même que de graves atteintes neurologiques (de la moelle épinière et de nerfs périphériques) avec des séquelles nécessitant une prise en charge en centre de rééducation fonctionnelle. Sylvie Deheul (Lille) et ses collègues pharmacologues, neurologues et spécialistes en maladies métaboliques, considèrent ainsi que tout signe neurologique, survenant chez une personne jeune, doit faire rechercher la consommation de protoxyde d’azote.

Déficit en vitamine B12

Les mécanismes responsables de la neurotoxicité du protoxyde d’azote impliquent notamment l’inactivation de la vitamine B12*. Ce déficit peut être uniquement fonctionnel, le dosage de la vitamine B12 dans le plasma sanguin demeurant dans les normes. Ce n’est qu’ensuite que son taux s’effondre et qu’apparaît une carence vraie. Dans les cas où la concentration plasmatique est encore normale, le déficit fonctionnel peut être mis en évidence indirectement. En effet, l’inactivation de la vitamine B12 peut être démasquée par un effet indirect, en l’occurrence l’augmentation des concentrations plasmatiques d’homocystéine et d’acide méthylmalonique**.

Un taux sanguin élevé d’homocystéine (homocystéinémie) expose à un risque accru de thrombose veineuse. Deux méta-analyses ont montré que le risque en particulier de thrombose veineuse cérébrale était plus que doublé, voire triplé. Le mécanisme responsable n’est pas encore totalement élucidé et est probablement complexe. On pense que l’homocystéinémie provoque notamment une dysfonction de l’endothélium vasculaire (fine couche de cellules formant le revêtement interne des vaisseaux et qui sont au contact direct avec le sang), une activation des plaquettes et des phénomènes de coagulation, ou encore une résistance accrue à la dissolution des caillots.

Thrombose veineuse cérébrale étendue

Des médecins de la Fondation Hôpital Saint-Joseph (Paris) ont rapporté le 7 septembre 2021 dans la revue Cerebrovascular Diseases un cas de thrombose veineuse cérébrale, secondaire à l’usage récréatif de protoxyde d’azote. La patiente est une jeune fille de 16 ans admise aux urgences pour des maux de tête, un état léthargique, des nausées et des vomissements depuis plusieurs jours, précisent le neurologue Wassim Farhat et ses collègues urgentistes.

Confinée chez elle en mars 2020 du fait de la pandémie de Covid-19, elle déclare avoir consommé du « proto » pendant trois semaines, jusqu’à 18 cartouches par jour. Elle ne fume pas, ne boit pas d’alcool et n’est pas sous contraception orale. Il s’agit là de possibles facteurs de risque de thrombose.

Le scanner du cerveau révèle des anomalies au niveau des plusieurs sinus veineux et veines cérébrales. L’angio-scanner, examen qui consiste à injecter un produit de contraste dans la circulation sanguine afin de visualiser les vaisseaux sanguins, montre la présence d’une thrombose veineuse cérébrale  étendue : des caillots sanguins obstruent plusieurs veines cérébrales superficielles et profondes, de même que plusieurs sinus veineux (qui drainent le sang des veines cérébrales).

Le bilan sanguin est normal. La recherche de toxiques dans le sang et les urines est négative. La jeune fille est transférée en unité de soins intensifs neuro-vasculaires.

Le dosage plasmatique de l’homocystéine montre un taux dix fois supérieur à la normale. La patiente ne présente pas d’anomalies génétiques susceptibles d’expliquer un trouble de la coagulation sanguine. Le scanner du corps entier montre par ailleurs la présence d’une embolie pulmonaire.

Le traitement a notamment consisté en l’administration d’anticoagulants et de vitamine B12. L’état clinique de la jeune patiente s’est amélioré en une dizaine de jours, avec disparition des céphalées et de la léthargie.

Réalisé trois mois plus tard, le bilan sanguin a montré une normalisation du dosage plasmatique d’homocystéine. Au cours des six mois qui ont suivi, la jeune patiente n’a pas utilisé de gaz hilarant, ni toute autre drogue.

Thrombose d’une veine profonde dans le cerveau

Un autre cas de thrombose veineuse cérébrale a été rapporté par une équipe néerlandaise dans la revue en ligne BMJ Case Reports en août 2021. Le patient est un homme de 24 ans, gros consommateur de protoxyde d’azote.

L’histoire commence quand ce patient est admis aux urgences pour des troubles de la sensibilité et une faiblesse musculaire des membres supérieurs et inférieurs. La concentration plasmatique de vitamine B12 est basse. Cet homme finit par déclarer qu’il est un consommateur régulier de « proto ». Il a partagé avec des amis des bonbonnes de dix litres durant le week-end, et ce pendant des semaines. La contenance d’une bonbonne de dix litres permet de remplir environ 925 ballons. Le patient sort de l’hôpital avec un traitement de vitamine B12 par voie intramusculaire pour traiter sa neuropathie associée à un déficit vitaminique.

Mais voilà que deux jours plus tard, alors qu’il n’a pas inhalé de N2O, il se présente à nouveau aux urgences pour des céphalées, une vision floue et un trouble de l’élocution. C’est alors que le scanner cérébral révèle une thrombose veineuse cérébrale profonde du sinus longitudinal supérieur qui draine le sang veineux de la majeure partie du cortex. Ce patient s’est avéré être porteur d’une mutation génétique prédisposant au risque de thrombose. Un traitement anticoagulant lui a été administré.

Durant son hospitalisation, le patient a présenté des crises d’épilepsie et a développé une vision double (diplopie). Il a également montré des signes d’hypertension intracrânienne : maux de tête et œdème papillaire (gonflement de la tête du nerf optique).

Après sa sortie de l’hôpital, ce patient a été pris en charge dans un centre de rééducation fonctionnelle et a été adressé à un psychiatre pour son addiction au protoxyde d’azote. Neuf mois après, il se plaignait encore de troubles de la mémoire à court terme et de fatigue lors d’un effort physique ou mental modéré.

Ce n’est pas la première fois que l’on décrit la survenue d’une thrombose veineuse cérébrale associée à la consommation de protoxyde d’azote. En 2020, une équipe américaine a rapporté un cas similaire chez une femme enceinte qui, contrairement à la jeune patiente française, présentait un facteur de risque génétique exposant à un trouble de la coagulation. Des médecins chinois ont rapporté le cas d’une jeune femme de 25 ans ayant développé une thrombose isolée d’une veine corticale. Elle consommait régulièrement du protoxyde d’azote depuis vingt mois.

En 2019, une équipe chinoise a décrit la survenue d’une embolie pulmonaire et d’une thrombose cérébrale profonde chez un homme de 29 ans qui présentait une addiction au protoxyde d’azote depuis un an.

Double embolie pulmonaire

Des cas de thrombose artérielle ont également été rapportés chez des consommateurs réguliers de protoxyde d’azote. En août 2021, une équipe danoise a décrit dans l’American Journal of Case Reports le cas d’un homme de 19 ans qui consommait du protoxyde d’azote deux fois par semaine depuis des mois (avec un maximum de 50 à 75 cartouches à chaque fois).

Ce patient a présenté une sévère atteinte des nerfs périphériques (troubles sensitifs des mains et des membres inférieurs, faiblesse musculaire des jambes). Deux semaines après son hospitalisation, ce patient a développé une embolie pulmonaire bilatérale à l’origine d’un infarctus dans le lobe inférieur des deux poumons. Traité avec des anticoagulants, le patient est sorti de l’hôpital quelques jours plus tard.

En 2018, une équipe néerlandaise a décrit le cas d’un consommateur de proto de 32 ans ayant développé une embolie de la crosse de l’aorte, associée à une occlusion de l’artère axillaire  (située dans le creux de l’aisselle) et à un accident vasculaire cérébral (infarctus temporal). Ce patient était porteur d’une mutation génétique exposant à un risque de thrombose (mutation G20210A du gène de la prothrombine).

Plus récemment, le 15 juillet 2021, des chirurgiens vasculaires néerlandais ont rapporté dans l’European Journal of Vascular and Endovascular Surgery la survenue de graves thromboses artérielles et veineuses chez trois jeunes adultes consommateurs de protoxyde d’azote.

Amputation de jambe

Le premier cas concerne un homme de 26 ans, fumeur, qui consommait entre 50 et 100 ballons par jour. L’angio-scanner a révélé l’occlusion de plusieurs artères des jambes droite et gauche, avec une réduction très importante du flux artériel en aval. Les chirurgiens ont réalisé l’ablation du caillot sanguin oblitérant les artères fémorale superficielle, poplitée (située derrière le genou) et crurale (artère principale du membre inférieur).

La jambe gauche a dû être réopérée à plusieurs reprises du fait d’un manque d’oxygénation (ischémie aiguë). Ces interventions chirurgicales n’ont cependant pas permis de sauver la jambe gauche du patient qui a fini par être amputé au-dessous du genou.

Le second cas est celui d’un homme de 27 ans, obèse et fumeur, qui consommait 250 ballons  de protoxyde d’azote par jour. Il a développé une embolie pulmonaire et un infarctus pulmonaire. Son état clinique a nécessité une intervention chirurgicale pour réaliser l’ablation du caillot. Le patient est resté intubé pendant quatre semaines.

Thromboses veineuses digestives

Le troisième cas concerne une femme de 22 ans, fumeuse et consommatrice de 200 ballons de N2O par jour. Elle avait présenté une atteinte neurologique de la jambe droite un an auparavant associée à un déficit en vitamine B12. Elle a, cette fois, développé plusieurs thromboses veineuses au niveau digestif (veine mésentérique, veine portale, veine splénique) ainsi qu’un infarctus de la rate. Une fois sortie de l’hôpital avec un traitement anticoagulant, cette patiente a refusé tout suivi.

Cet article est le premier à rapporter la survenue de thromboses veineuses abdominales associées à la consommation de protoxyde d’azote, de même qu’une interruption brutale du flux sanguin artériel dans une jambe (ischémie aiguë d’un membre).

Atteinte de la moelle épinière et des nerfs périphériques

En août 2021, Raphaël Vollhardt, Bernard Degos et leurs collègues neurologues de l’hôpital Avicenne (Bobigny, Seine-Saint-Denis) ont rapporté dans le Journal of Neurology les données cliniques, biologiques et radiologiques concernant 12 cas d’atteintes neurologiques de la moelle épinière ou de nerfs périphériques suite à l’usage récréatif de protoxyde d’azote. Ceux-ci sont survenus entre août 2020 et avril 2021.

Les douze cas concernent six garçons et six filles, qui tous consommaient de grandes quantités de protoxyde d’azote. Âgés de 19 à 24 ans, ces jeunes adultes consommaient du N2O depuis une durée moyenne de 12 mois (entre 4 et 21 mois). Ils ont présenté des troubles sensitifs superficiels ou un déficit de la sensibilité profonde (ataxie proprioceptive des membres inférieurs).

Un déficit moteur prédominant aux membres inférieurs a été observé chez neuf d’entre eux. A l’électromyogramme, examen qui évalue l’activité électrique neuromusculaire, une atteinte des axones des neurones moteurs a été observée chez dix patients sur les douze.

Sept patients sur les douze ont présenté des symptômes associés à une atteinte de la moelle épinière, dont des troubles vésico-sphinctériens. Les médecins ont également observé chez un patient des troubles de la dextérité ou de la vision chez un autre. Deux patients ont présenté des symptômes psychiatriques (paranoïa).

Neuf patients ont présenté au niveau de la moelle épinière cervicale une atteinte des cordons postérieurs qui renferment des faisceaux véhiculant la sensibilité tactile superficielle et la sensibilité proprioceptive (profonde).

De la vitamine B12 a été administrée par voie intramusculaire ou orale aux patients. Suite à l’arrêt de consommation de N2O et sous l’effet du traitement vitaminique, les symptômes se sont stabilisés chez tous les patients. Cependant, sept à quatorze semaines après le traitement, tous présentaient encore des symptômes moteurs ou sensitifs.

Également en août 2021, des neurologues de l’hôpital de Hautepierre de Strasbourg ont rapporté une atteinte neurologique chez cinq patients âgés de 19 à 29 ans, dont chacun inhalait quotidiennement jusqu’à 50 cartouches de N2O. Ces cas sont survenus entre avril 2020 et février 2021, ceci dans des conditions que les auteurs estiment liées au climat anxiogène associé à la pandémie de Covid-19, comme le précisent Maximilian Einsiedler et ses collègues strasbourgeois dans le Journal of Neurology.

Les symptômes neurologiques sont rapidement apparus, en deux à quatre jours. Ils ont été précédés d’une augmentation de la consommation de protoxyde d’azote. Les signes sensitifs étaient au premier plan.

Un trouble de la sensibilité profonde (ataxie proprioceptive) était également présent, entraînant des difficultés à la marche chez deux patients qui étaient les plus gros consommateurs de N2O (300 cartouches par semaine).

Quatre patients ont présenté des symptômes correspondant à une dégénérescence subaiguë de la moelle épinière. Trois avaient une image anormale caractéristique de la moelle épinière cervicale à l’IRM.

Chez un patient, le déficit moteur s’est rapidement aggravé, avec abolition des réflexes tendineux et de très grandes difficultés à la marche. Ces troubles traduisent sans doute une atteinte de plusieurs nerfs périphériques (polyneuropathie aiguë inflammatoire démyélinisante). En effet, le N2O endommage le système nerveux en interférant avec le métabolisme de la vitamine B12, avec pour conséquence une perte de la gaine de myéline qui permet la conduction, de manière rapide et efficace, des signaux électriques le long des fibres nerveuses.

Chez tous les patients, l’administration de vitamine B12 a entraîné la régression, au moins partielle, des symptômes***. Celle-ci doit être entreprise le plus rapidement possible dès le diagnostic établi. Par ailleurs, l’arrêt de la consommation du protoxyde d’azote est essentiel dans la mesure où le seul apport de vitamine B12 n’est pas suffisant pour restaurer certaines fonctions biochimiques auxquelles elle participe et ainsi que pour parvenir à l’amélioration clinique.