[ Micro-dosage ]

Micro dosage… placebo?

Salut,
Je suis intéressé par le micro dosage. Jamais essayé mais ça a l'air d'être fait pour moi de ceux que j'ai pu lire un peu partout. J'ai arrêté thc et coke depuis un moment.

A plus

Dernière modification par meumeuh (30 janvier 2022 à  21:45)

Bonjour, voici une partie de l'article en traduction google (interpretation un peu difficile parfois).
Le probleme avec le placebo est que l'effet n'est là que si on prend le placebo. or, souvent les scientifiques interprètent ces résultats comme "ça ne sert  à rien de le prendre, ce n'est qu'un effet placebo". L'ideal serait de vendre du placebo, ce que fait d'ailleurs largement l'industrie pharmaceutique.
Une étude a montré que le fait que les usagers sachent qu'il s'agissait d'un placebo ne supprimait pas l'effet si les usagers croyaient à l'effet placebo.
Amicalement

https://elifesciences.org/articles/62878

Résumé

Le microdosage est la pratique consistant à utiliser régulièrement de faibles doses de drogues psychédéliques. Des rapports anecdotiques suggèrent que le microdosage améliore le bien-être et la cognition ; cependant, ces récits sont potentiellement biaisés par l'effet placebo. Cette étude a utilisé une initiative de science citoyenne «auto-aveuglante», où les participants ont reçu des instructions en ligne sur la façon d'intégrer le contrôle placebo dans leur routine de microdosage sans supervision clinique. L'étude a été complétée par 191 participants, ce qui en fait le plus grand essai contrôlé par placebo sur les psychédéliques à ce jour. Tous les résultats psychologiques se sont améliorés de manière significative entre le départ et après la longue période de dose de 4 semaines pour le groupe microdose ; cependant, le groupe placebo s'est également amélioré et aucune différence significative entre les groupes n'a été observée. Les échelles aiguë (état émotionnel, intensité du médicament, humeur, énergie et créativité) et post-aiguë (anxiété) ont montré des différences petites mais significatives entre la microdose et le placebo ; cependant, ces résultats peuvent s'expliquer par le fait que les participants sont devenus aveugles. Les résultats suggèrent que les avantages anecdotiques du microdosage peuvent être expliqués par l'effet placebo.


Résumé eLife

La psychothérapie psychédélique, une thérapie améliorée avec des drogues psychédéliques telles que le LSD ou la psilocybine (l'ingrédient actif des «champignons magiques»), a été suggérée pour améliorer le bien-être psychologique. Pour cette raison, des essais sur la thérapie psychédélique pour le traitement de la dépression, de la toxicomanie et d'autres conditions sont en cours. Récemment, le « microdosage » – une façon d'administrer des psychédéliques qui consiste à prendre environ 10 % d'une dose récréative deux ou trois fois par semaine – a gagné en popularité. Contrairement à la prise de fortes doses de psychédéliques, le microdosage ne provoque pas d'hallucinations, mais des rapports anecdotiques suggèrent qu'il offre des avantages similaires à ceux de la thérapie psychédélique.

L'une des principales caractéristiques de la médecine moderne réside dans les études de « contrôle placebo » qui comparent deux groupes de patients : l'un qui prend un médicament et l'autre qui prend des pilules inactives, appelées placebos. Fondamentalement, aucun des deux groupes ne sait s'il prend un médicament ou un placebo. Ce contrôle garantit que les effets observés sont dus au médicament lui-même et non à des causes psychologiques non liées. Par exemple, dans les essais de médicaments pour l'humeur, les participants s'attendent souvent à se sentir plus heureux, ce qui en soi améliore leur humeur même lorsqu'ils prennent un placebo. C'est ce qu'on appelle l'effet placebo.

Les politiques restrictives en matière de drogues rendent les études contrôlées par placebo sur les psychédéliques difficiles et coûteuses, en particulier pour le microdosage, qui implique la prise de psychédéliques sur une plus longue période. Pour surmonter ce problème, Szigeti et al. a développé une nouvelle approche de science citoyenne, où les microdoseurs ont mis en œuvre leur propre contrôle placebo basé sur des instructions en ligne. Les avantages sont le faible coût et la possibilité de recruter des participants à l'échelle mondiale. L'expérience a été complétée par 191 microdoseurs, ce qui en fait la plus grande étude contrôlée par placebo sur les psychédéliques à ce jour, pour une fraction du coût d'une étude clinique équivalente.

L'essai a examiné si le microdosage psychédélique peut améliorer la fonction cognitive et le bien-être psychologique. L'équipe a découvert que le microdosage augmentait considérablement un certain nombre de mesures psychologiques, telles que le bien-être et la satisfaction de vivre. Cependant, les participants prenant un placebo se sont également améliorés : il n'y avait pas de différences significatives entre les deux groupes. Les résultats ont confirmé des anecdotes positives sur le microdosage améliorant l'humeur des gens, mais montrent en même temps que la prise de gélules vides, sachant qu'il pourrait s'agir de microdoses, a les mêmes avantages. Ce résultat suggère que les bénéfices observés ne sont pas causés par la microdose, mais plutôt par des attentes psychologiques.

L'approche innovante du contrôle par placebo de l'étude pourrait servir de modèle pour de futures études scientifiques citoyennes sur d'autres phénomènes populaires où les attentes positives et les facteurs sociaux pourraient jouer un rôle, tels que les huiles de cannabidiol (CBD), les nootropiques et la nutrition. .


Introduction

Il y a un regain d'intérêt pour l'application médicale des drogues psychédéliques, telles que le diéthylamide de l'acide lysergique (LSD) et la psilocybine. La recherche contemporaine se concentre principalement sur la «psychothérapie assistée par les psychédéliques», où quelques fortes doses (une à trois) de psychédéliques sont utilisées en complément de la psychothérapie. En utilisant ce paradigme, les psychédéliques se sont révélés prometteurs dans le traitement de conditions telles que la dépression, l'anxiété de fin de vie, la dépendance et les comportements obsessionnels compulsifs ( Carhart-Harris et Goodwin, 2017 ; Nutt et al., 2020 ).

Récemment, le « microdosage » est apparu comme un paradigme alternatif de l'utilisation des psychédéliques. En raison de son origine souterraine, le microdosage n'a pas de définition universellement acceptée et des incohérences existent dans la substance, la dose, la fréquence et la durée d'utilisation ( Kuypers et al., 2019 ). Cependant, le microdosage peut être largement défini comme l'utilisation fréquente (une à trois fois par semaine) de faibles doses de psychédéliques (10 à 20 % d'une dose « complète » typique, par exemple 10 à 15 μg de LSD ou 0,1 à 0,3 g de psilocybine contenant des champignons).

Des preuves anecdotiques suggèrent que le microdosage peut améliorer le bien-être, la créativité et la cognition ( Fadiman et Krob, 2017 ), et de récentes études observationnelles non contrôlées ont apporté un certain soutien empirique à ces affirmations ( Anderson et al., 2019 ; Polito et Stevenson, 2019 ; Prochazkova et al., 2018 ). Bien qu'encourageantes, ces études sont vulnérables aux biais expérimentaux, y compris les biais de confirmation et les effets placebo, en particulier, car les microdoseurs sont un échantillon auto-sélectionné avec des attentes optimistes concernant les psychédéliques et le microdosage ( Polito et Stevenson, 2019 ). Ce biais de positivité, combiné à la faible dose et à l'évaluation subjective des effets, ouvre la voie à une forte réponse placebo.

Quelques études récentes contrôlées en double aveugle ont été menées sur le microdosage. Toutes les études ont utilisé du LSD et se sont concentrées sur les effets aigus d'une seule microdose chez un petit nombre de sujets sains ( Yanakieva et al., 2019 ; Bershad et al., 2019a ; Bershad et al., 2019b ; Family et al., 2020 ; Hutten et al., 2020b ). Des études ont révélé une grande variabilité de la concentration sanguine de LSD après le microdosage ( Family et al., 2020 ), ainsi qu'une augmentation des taux sanguins de BDNF ( Hutten et al., 2020a ). Aucune preuve solide n'a été trouvée pour étayer les affirmations anecdotiques positives concernant le microdosage, mais certains effets subjectifs auto-évalués liés à la dose ont été détectés (par exemple, les auto-évaluations de « sentir la drogue », « se sentir défoncé » et « aimer la drogue ») ( Yanakieva et al., 2019 ; Bershad et al., 2019b ; Hutten et al., 2020b ), ainsi que des changements concomitants dans la fonction cérébrale ( Bershad et al., 2019b ).

Deux questions clés doivent être prises en compte lors de l'évaluation de la crédibilité scientifique du microdosage : l'absence de contrôle par placebo dans les études non contrôlées et la petite taille de l'échantillon dans les études contrôlées. Des études observationnelles non contrôlées confirment les rapports anecdotiques, mais de par leur conception, ces études ne peuvent pas fournir de preuves d'avantages au-delà du placebo. Les études contrôlées en laboratoire ont de petits échantillons ( Yanakieva et al., 2019 ; Bershad et al., 2019a ; Bershad et al., 2019b ; Family et al., 2020 ) en raison de politiques restrictives en matière de médicaments qui rendent les essais contrôlés randomisés d'un coût prohibitif , et peut donc être statistiquement sous-alimenté.

Dans la présente étude, nous avons conçu une nouvelle initiative de science citoyenne ( Silvertown, 2009 ) comme solution à ce problème, en exploitant la technologie moderne et la popularité du microdosage. Le composant clé est une procédure de configuration auto-aveuglante qui a permis aux auto-expérimentateurs, qui microdosent de leur propre initiative en utilisant leur propre psychédélique, de mettre en œuvre un contrôle placebo et une randomisation sans supervision clinique. Pour étudier les changements potentiels au cours de la période d'étude, les participants ont été dirigés vers des enquêtes d'auto-évaluation en ligne et des tâches cognitives à différents moments. La force de cette conception est qu'elle nous a permis d'obtenir une grande taille d'échantillon tout en mettant en œuvre un contrôle placebo à des coûts logistiques et économiques minimes. L'objectif principal de l'étude était de tester si le microdosage des psychédéliques produit des résultats supérieurs par rapport au placebo sur l'état psychologique et la fonction cognitive. Nous avons émis l'hypothèse que les améliorations par rapport à la ligne de base seront positivement corrélées avec le nombre de microdoses prises pendant la période de dose et que les résultats aigus/post-aigus seront meilleurs sous/après la prise d'une microdose.




Résultats cumulés

Les résultats cumulatifs ont d'abord été recueillis au départ, puis à la semaine 5 (c'est-à-dire après la fin de la période de dose longue de 4 semaines) et au moment facultatif du suivi à long terme à la semaine 9. Les deux ensembles suivants de comparaisons pré-planifiées ont été effectuées : comparaisons au sein des groupes entre le départ et la semaine 5, le départ et la semaine 9 (changements dans le temps) et les comparaisons entre les groupes aux points temporels de la semaine 5 et de la semaine 9. La taille des échantillons était n = 240/191/159 au départ, à la semaine 5 et à la semaine 9, respectivement. Les données ont également été analysées séparément pour le LSD/LSD-analogues et les microdoses de psilocybine, les résultats des deux sous-groupes correspondaient aux résultats de l'analyse combinée présentée ici.

Pour la comparaison au sein du groupe (changement dans le temps) de la ligne de base par rapport à la semaine 5, tous les résultats psychologiques autodéclarés se sont améliorés de manière significative dans le groupe MD : le bien-être (RPWB) a augmenté de 4,2 ± 3,9 (estimation moyenne ajustée ± IC à 95 % ; p=0,04*), la pleine conscience (CAMS) a augmenté de 2,4 ± 1,1 (p<0,001***), la satisfaction de vivre (SWL) a augmenté de 1,2 ± 1,2 (p=0,04*) et paranoïa (GPTS) a diminué de -5,0 ± 1,7 (p<0,001***). La structure de la personnalité (B5) a montré un névrosisme (−1,3 ± 0,9, p<0,01**) et une ouverture (0,9 ± 0,8, p=0,03*). Des changements significatifs sur la même période (de la ligne de base à la semaine 5) ont également été observés dans les groupes PL et HH pour la pleine conscience (PL : 1,6 ± 1,1, p<0,01** ; HH : 1,3 ± 1,2, p=0,02*) et paranoïa (PL : −3,4 ± 1,7 p<0,001*** ; HH : −4,9 ± 1,9 p<0,001***), mais pas pour le bien-être ou la satisfaction de vivre. Le névrosisme a également diminué dans le groupe PL (−1,0 ± 1,0, p=0,04*). Les changements dans la pleine conscience et paranoïa ont été maintenus au point de suivi de la semaine 9 pour tous les groupes, alors qu'ils ont diminué névrosisme prolongé uniquement dans le groupe MD, voir le fichier supplémentaire 5 pour plus de détails. Le CPS n'a pas changé dans le groupe MD (de la ligne de base à la semaine 5), mais a diminué de manière significative dans le groupe HH (-0,16 ± 0,14, p = 0,03*). Parmi les tests cognitifs individuels au cours de la même période, les rotations (0,34 ± 0,28, p=0,02*) et l'impair (0,52 ± 0,31, p=0,001**) ont augmenté significativement dans le groupe MD, tandis que l'étendue spatiale (−0,49 ± 0,30 , p=0,02*) et les associés appariés (−0,51 ± 0,30, p=0,02*) ont diminué dans le groupe HH. L'augmentation rotation dans le groupe MD s'est maintenue au suivi (0,45 ± 0,46, p<0,01**), mais pas les autres scores de tâche.

Les comparaisons planifiées n'ont révélé aucune différence significative entre les groupes aux points de suivi de la semaine 5 ou de la semaine 9, y compris toutes les sous-échelles, sauf que dans le groupe HH, les des associés appariés ont diminué (différence de traitement ajustée PL vs HH : -0,55 ± 0,43, p<0,01**). L' évolution temporelle des estimations moyennes ajustées est résumée à la figure 4 . Voir le fichier supplémentaire 4 pour les statistiques descriptives, y compris les scores des sous-échelles et des tests cognitifs individuels, ajustés au fil du temps et entre les différences de groupe ( fichier supplémentaire 5 ) et les paramètres du modèle ( fichier supplémentaire 6 ).
Figure 4
Chaque panneau montre l'estimation moyenne ajustée du changement par rapport au départ et l'IC à 95 % pour les résultats cumulés.

Les barres horizontales supérieures représentent les comparaisons dans le temps pour chaque groupe (de la ligne de base à l'après-régime [semaine 5] et de la ligne de base au suivi). Les symboles au-dessus des barres montrent la signification pour le …
Résultats cumulés ajustés en fonction du nombre d'estimations de microdoses

En tant qu'analyse secondaire pour examiner plus en détail le rôle des effets d'attente de type placebo dans les résultats cumulatifs, nous avons effectué un ajustement post-hoc en ajoutant la "nombre de fois que la capsule de microdose a été devinée" comme covariable aux modèles (indépendamment du fait que la conjecture était correcte ou non). Cette variable était significative pour certains modèles (RPWB : p<0,01** ; CAMS : p=0,02* ; B5 agréabilité : p=0,02* ; B5 ouverture : p=0,03*) et a encore réduit les différences déjà faibles entre les groupes sur échelles autodéclarées, alors que cela n'affectait pas les résultats cognitifs. Plus précisément, la différence de traitement ajustée (IC ± 95 %) au point temporel de la semaine 5 entre les groupes PL et MD sans/avec le nombre de conjectures de MD était : bien-être (RPWB) 2,5 ± 5,6 (p = 0,37)/0,9 ± 5,7 (p=0,76), pleine conscience (CAMS) : 0,8 ± 1,5 (p=0,32)/0,4 ± 1,5 (p=0,65), paranoïa (GPTS) : −1,6 ± 2,5 (p=0,21)/−1,2 ± 2,5 ( p=0,36), satisfaction de vivre (SWL) 0,4 ± 1,7 (p=0,67)/0,2 ± 1,8 (p=0,83), B5 intellect : −0,2 ± 1,2 (p=0,80)/−0,2 ± 1,2 (p=0,71) , B5 ouverture : 0,3 ± 1,2 (p=0,57)/0,0 ± 1,2 (p=0,97), B5 névrosisme : −0,3 ± 1,4 (p=0,70)/−0,1 ± 1,4 (p=0,87), B5 extraversion : −0,2 ± 1,2 (p=0,81)/−0,4 ± 1,3 (p=0,52), B5 agréabilité : 0,5 ± 1,1 (p=0,37)/0,2 ± 1,1 (p=0,75), et B5 conscience : 0,8 ± 1,3 (p=0,24 )/0,5 ± 1,3 (p=0,44).

Résultats aigus et post-aigus

Tout d'abord, les résultats sont décrits sans tenir compte de la composante conjecture, qui est abordée dans la section suivante. Les résultats aigus ont été mesurés pendant la période de dose alors que la microdose potentielle était encore active, tandis que les résultats post-aigus ont été mesurés tous les dimanches, lorsqu'aucune capsule n'a été prise, 48 à 72 heures après la dernière capsule placebo/microdose. Pour les mesures psychologiques, la taille moyenne de l'échantillon était de 857 (entre 849 et 884 en raison d'achèvements partiels ; les participants ont fourni quatre scores correspondant aux quatre points temporels aigus, voir Matériels et méthodes pour plus de détails), tandis que pour les performances cognitives, il était de 684 (entre 678 et 689 ). Les données ont également été analysées séparément pour les microdoses de LSD/LSD et de psilocybine, et les résultats des deux sous-groupes correspondaient aux résultats de l'analyse combinée présentée ici.

Parmi les mesures aiguës, l' état (PL vs MD) était significatif pour l'état émotionnel (PANAS) (estimation moyenne ajustée ± IC à 95 % : 2,2 ± 1,4, p<0,01**) et l' intensité aiguë du médicament (12,5 ± 3,0, p <0,001***), humeur (4,6 ± 2,9, p<0,001***), énergie (5,3 ± 2,7, p<0,001***) et créativité (4,7 ± 2,6, p<0,001***) EVA , ce qui signifie que les scores collectés les jours où une microdose a été prise étaient significativement plus élevés que les scores collectés les jours placebo. Les tailles d'effet, telles que quantifiées par le d , sont restées faibles ( d < 0,3) sur toutes les échelles, à l'exception de l' intensité du médicament VAS ( d = 0,58).

Parmi les mesures post-aiguës, l' état n'était significatif que sur la mesure de l'anxiété (STAIT ; -1,4 ± 1,3, p = 0,03*), ce qui signifie que l'anxiété était réduite à la fin des semaines de microdose par rapport aux semaines de placebo, voir tableau 2 pour plus de détails sur résultats aigus et post-aigus.



Intégrité aveuglante (effet du double aveugle)
Le taux de casser à l'aveugle, défini comme la proportion de suppositions correctes de la capsule (voir la section Casser l'aveugle et recueillir des données de conjecture pour plus de détails), était de 0,72 ± 0,18 (M ± SD). La spécificité (taux de vrais négatifs : rapport des vraies suppositions de placebo à toutes les suppositions de placebo) était de 0,82 ± 0,16, nettement plus élevée que la sensibilité (taux de vrais positifs : rapport des vraies suppositions de microdoses à toutes les suppositions de microdoses) de 0,45 ± 0,30, ce qui signifie que les gélules de placebo étaient deviné correctement à un taux plus élevé que les microdoses. Sur la base de la connaissance du rapport des capsules PL/MD (3/1) dans les enveloppes, ce qui est évident pour les participants lorsqu'ils préparent les capsules, un "devineur aléatoire" aurait un taux d'aveugle de 0,62 avec une spécificité 0,25 sensibilité . La sensibilité élevée des participants (0,46 contre 0,25 pour le devineur aléatoire) suggère que le taux d'aveugle plus élevé qu'au hasard est principalement dû à une capacité supérieure à identifier les microdoses, voir l'annexe 1 - tableau 1 pour plus de détails.

Le taux d'aveugle était positivement associé à la dose de microdose rapportée ( F (1, 237) = 7,4, p < 0,01 **), ce qui signifie que plus la dose était élevée, plus les participants étaient susceptibles de deviner correctement leur état quotidien. Pour cette analyse, les doses de champignons psilocybine ont été converties en équivalent de dose de LSD estimé, voir Analyse statistique dans Matériels et méthodes pour plus de détails. Le «seuil de détection» estimé, c'est-à-dire la dose au-dessus de laquelle les participants devinent nettement mieux qu'au hasard, était de 12 µg.
Discussion

Nous avons utilisé une nouvelle méthodologie d'auto-aveuglement pour étudier les effets cumulatifs aigus, post-aigus et à long terme du microdosage psychédélique. À notre connaissance, cette étude est la première à utiliser une méthodologie d'auto-insu, la première enquête contrôlée par placebo sur les effets cumulatifs de microdosages répétés et la plus grande étude psychédélique contrôlée par placebo à ce jour.

En examinant les changements au fil du temps entre le départ et la semaine 5 (résultats cumulés) dans le seul groupe de microdoses, les résultats ont confirmé les avantages psychologiques rapportés par des anecdotes ( Fadiman et Krob, 2017 ) et des études observationnelles non contrôlées ( Anderson et al., 2019 ; Polito et Stevenson, 2019 ; Prochazkova et al., 2018 ) : des améliorations significatives ont été observées dans les domaines du bien-être, de la pleine conscience, de la satisfaction de vivre et de la paranoïa. Cependant, lors de l'examen des comparaisons entre les groupes des mêmes résultats, aucune différence significative n'a été trouvée entre les groupes placebo et microdose. Sur les tests cognitifs, qui sont moins subjectifs que les résultats psychologiques autodéclarés, le groupe microdose ne s'est même pas amélioré entre le départ et la semaine 5 et les comparaisons entre les groupes n'étaient pas non plus significatives. Ainsi, notre étude valide les rapports anecdotiques positifs sur les avantages psychologiques du microdosage (améliorations significatives par rapport au départ dans un large éventail de mesures psychologiques) ; cependant, nos résultats suggèrent également que ces améliorations ne sont pas dues à l'action pharmacologique du microdosage, mais s'expliquent plutôt par l'effet placebo (absence de différences significatives entre les groupes).

Des conclusions similaires peuvent également être tirées de l'examen des issues aiguës et post-aiguës. Dans notre analyse initiale sans incorporation de la composante de supposition, nous avons détecté des effets significatifs sur l' anxiété (STAIT), l'état émotionnel (PANAS) et l'humeur , l'énergie , créativité et l'intensité de la drogue (éléments de l'échelle visuelle analogique). Les tailles d'effet étaient petites sur toutes les échelles (d de Cohen < 0,3 sauf l'intensité du médicament ) ; ainsi, la valeur clinique et pratique de ces effets est discutable. De plus, lorsque la composante de supposition a été ajoutée aux modèles, les différences déjà minimes ont disparu sur toutes les échelles, à l'exception de l'intensité aiguë de la drogue . On peut faire valoir que l'ajout de la variable de conjecture aux modèles peut miner la signification statistique de l'effet de condition en raison de la colinéarité entre la condition et la conjecture. Pour surmonter ce problème potentiel, nous avons effectué l'analyse de stratification où une seule de ces variables change, tandis que l'autre reste fixe. Aucune différence significative n'a été observée entre les conditions de placebo et de microdose lorsque la supposition était fixée ( condition/deviner  ; Comparaisons PL/PL vs MD/PL et PL/MD vs MD/MD), sauf pour l'intensité du médicament (MD>PL). À l'inverse, lorsque la condition était fixe (comparaisons PL/PL vs PL/MD et MD/PL vs MD/MD), les scores obtenus sous les hypothèses de placebo et de microdose étaient significativement différents dans 21 des 22 comparaisons, favorisant toujours l'estimation de la microdose , voir figure 5 et le fichier supplémentaire 8 . Il est important de noter que ni le CPS ni aucune sous-tâche cognitive, les résultats non auto-évalués où les croyances et les sentiments subjectifs sont susceptibles d'être moins influents, n'étaient significativement différents dans des conditions de supposition ou de drogue. En résumé, ces résultats suggèrent fortement que le contenu réel des capsules n'a pas déterminé les différences entre les conditions, mais les croyances sur leur contenu l'ont fait.

Une observation importante est que les participants ont deviné correctement leurs capsules dans 72 % des cas. Ce taux d'aveugle était plus élevé qu'au hasard (aléatoire : 63 % par rapport aux participants : 72 %), mais pas aussi élevé que celui rapporté dans les études sur les antidépresseurs (environ 80 %) ( Chen et al., 2011  ; Kirsch, 2019  ; Rabkin et al ., 1986 ). Il est connu à partir d'une variété d'études cliniques qu'un taux de rupture en aveugle plus élevé est associé à des tailles d'effet inter-conditions plus importantes (où le placebo est la condition de contrôle) ( Baethge et al., 2013 ; Berna et al., 2017 ; Laferton et al ., 2018 ). Cette relation s'explique par des facteurs de traitement non spécifiques tels que l'attente d'un bénéfice ( Bausell, 2009 ) et l'alliance des investigateurs ( Chatoor et Kurpnick, 2001 ). L'influence de ces facteurs est susceptible d'être importante pour la présente étude, en raison des attentes très positives et des attitudes favorables envers les psychédéliques, voir l'analyse des attitudes dans l'annexe. L'ensemble de ces facteurs suggère que les effets aigus et post-aigus « significatifs » observés peuvent être un artefact de la combinaison de la rupture des aveugles et des bénéfices attendus. Les résultats aigus et post-aigus observés pourraient être compris comme la différence entre les bénéfices attendus lorsqu'une microdose est perçue (c'est-à-dire devinée par les participants) versus l'absence de bénéfices attendus lorsqu'un placebo est perçu. Cette différence d'attentes pourrait être confondue avec un effet médicamenteux « réel » dans toute étude où l'intégrité de la mise en aveugle n'est pas prise en compte lors de l'analyse. Si cette explication est correcte, une prédiction pour les futures études sur les microdoses avec un échantillon pro-psychédélique similaire est qu'elles pourraient observer des effets plus importants lorsque le taux d'aveugle est plus élevé, ou inversement, des effets plus faibles lorsque le taux d'aveugle est plus faible.

Quels facteurs expliquent la rupture aveugle? L'intensité du médicament était le seul résultat qui restait significatif même après ajustement pour estimation (3,4 ± 2,0 ; p<0,001***). Cette observation suggère que l'intensité du médicament est un effet médicamenteux faible mais réel. Cette augmentation de l'intensité de la drogue s'est principalement manifestée par des sensations corporelles et perceptives, voir les signaux de rupture à l'aveugle à l'annexe 1 pour plus de détails. Cette découverte suggère que dans la plupart des cas, la rupture de l'aveugle a induit des effets secondaires cliniquement non pertinents, plutôt que déduite des améliorations des variables de résultat. Nous notons que selon nos données, la dose seuil de LSD où les participants devinent mieux qu'au hasard est de 12 µg, voir figure 4 , ce qui est conforme à la dose seuil de 13 µg estimée par une récente étude à dose contrôlée ( Bershad et al., 2019a ) .

Il convient de noter que l'étude actuelle a été conçue pour protéger l'intégrité de la mise en aveugle en incluant également des placebos pour le groupe de microdoses, en administrant les capsules de microdoses à différents jours de la semaine et en incluant le groupe moitié-moitié. La conception à 3 bras peut être considérée comme une force à cet égard, ajoutant de l'ambiguïté et renforçant ainsi l'aveuglement. Illustrant l'intégrité des aveugles, nous avons reçu plusieurs courriels de participants du groupe PL qui étaient incrédules après avoir ouvert leurs enveloppes inutilisées contenant des capsules inutilisées après la conclusion de l'étude :

    « J'ai compté le nombre de buvards coupés que j'avais dans les restes : ils sont 8... alors tu dois avoir raison... Ce qui est incroyable […] Certaines journées pendant le test étaient vraiment très concentrées et les couleurs plus vives. Cette sensation était vraiment nouvelle pour moi".

    "Je viens de vérifier les enveloppes restantes et il semble que j'ai effectivement pris des placebos tout au long de l'essai. Je suis assez étonné […] Il semble que j'ai pu générer une puissante expérience de 'conscience altérée' basée uniquement sur l'attente autour de la possibilité d'une microdose".

    "Une pilule vide avec de fortes croyances/intentions fait presque tout. Vous mettez de la spiritualité dans une pilule vide ici... wow !"

Limites

Nous sommes d'avis que la conception actuelle en partie contrôlée et en partie observationnelle produit des données supérieures aux données d'observation conventionnelles (inclusion du contrôle placebo), mais inférieures aux données d'essais cliniques contrôlés (contrôle incomplet du recrutement, du dépistage, de l'évaluation, de l'administration de médicaments, etc. .). Cette étude a cependant une plus grande validité écologique qu'une étude de laboratoire entièrement contrôlée.

Une limitation clé de la présente étude est le manque de vérification de la nature, de la pureté et du dosage de la substance psychédélique utilisée pour le microdosage. Des champignons contenant de la psilocybine ont été utilisés par 23 % de l'échantillon, 14 % ont utilisé des analogues légaux du LSD (tels que le 1P-LSD), tandis que 62 % se sont procuré leur substance sur le marché noir, principalement du LSD (61 %). Selon le service de vérification des drogues d'Energy Control (Barcelone), les taux d'adultération des buvards de LSD étaient faibles pendant la période où notre étude était en cours : en 2018 et 2019, les buvards vendus sous le nom de LSD ne contenaient du LSD que dans 90 % (n = 735) des échantillons testés. [communication personnelle avec M. Ventrua de EC, juin 2020]. La quantité exacte de principe actif dans une microdose donnée ne peut être connue avec certitude ; cependant, la relation positive entre la dose et la rupture de l'aveugle ( Figure 4 ) et le fait que la dose seuil de psychoactivité était conforme à une étude contrôlée récente (12 µg contre 13 µg ; Bershad et al., 2019a ) rassurent. Néanmoins, nos résultats ne doivent pas être compris comme des preuves cliniques, mais plutôt représentatifs d'un « microdosage dans la vie réelle ».

Nous n'avons pas pu confirmer si les participants ont suivi avec précision la procédure d'auto-insu. Trois personnes ont déclaré avoir suivi une séquence de semaines non valide, mais ces personnes ont fait leurs configurations ensemble, commettant toutes la même erreur (taux d'erreur de 1,3 %). De plus, nous n'avions aucun moyen de confirmer si les gélules avaient été prises conformément aux instructions pendant la période de prise. Les instructions insistaient sur le fait de ne pas effectuer les évaluations prévues les jours de dosage au cas où le schéma posologique ne pourrait pas être suivi pour une raison quelconque, mais nous n'avons pas pu confirmer si les participants respectaient cette règle.

Notre analyse de stratification ne permet pas une détermination stricte d'une relation causale entre la supposition et le résultat, car la supposition a été enregistrée après fin des évaluations, la supposition était la dernière question lors des sessions de test. Après la clôture de l'étude, une enquête a été menée auprès des participants, où 86 % (n = 166) ont répondu que « je me demandais si j'avais pris une microdose ou un placebo avant même qu'on me demande de deviner » (par opposition à « je ne pensais pas savoir si j'ai pris une microdose ou un placebo, sauf quand on m'a demandé de deviner »), ce qui rend plus probable une interprétation causale. Nous notons que l'ordre que nous avons choisi est cohérent avec les travaux antérieurs dans les études psychiatriques ( Baethge et al., 2013 ; Chen et al., 2011 ; Rabkin et al., 1986 ) ; si les suppositions avaient été demandées avant les évaluations, elles auraient pu amorcer les réponses. De plus, nous ne pouvons pas exclure que les performances lors des évaluations aient influencé la supposition. Cependant, l'absence de retour d'information sur les évaluations atténue ce risque. La plupart des participants ont déclaré avoir perdu la vue en raison de sensations corporelles et perceptuelles, plutôt que d'améliorations des résultats, voir rupture aveugle dans l'annexe pour plus de détails.

Nous ne pouvons pas exclure la possibilité qu'une étude dans une population clinique donne des résultats plus prometteurs. Dans l'échantillon sain actuel, où les scores de bien-être sont élevés au départ, il y a moins de possibilités d'améliorations potentielles, ce qui aurait pu empêcher l'observation de différences entre le placebo et la microdose. La plupart des participants à l'étude ont déclaré n'avoir aucun antécédent de problèmes de santé mentale; seulement 7 % ont déclaré avoir un diagnostic psychiatrique actuel et 33 % ont déclaré avoir eu un diagnostic psychiatrique dans le passé ( fichier supplémentaire 1 ). Nous avons effectué deux analyses post-hoc pour deux sous-échantillons sélectifs de pseudo-dépression : les participants avec les scores de bien-être de base de 25 % les plus bas et ceux avec les scores de névrosisme de base de 25 % les plus élevés ( Ryff et Keyes, 1995 ; Wood et Joseph, 2010 ). Les résultats de ces sous-échantillons étaient entièrement cohérents avec ceux de l'échantillon complet : il n'y avait aucune différence significative entre les conditions pour aucun des résultats cumulés (différence de traitement ajustée ± 95 % IC de PL vs MD à la semaine 5 pour les 25 % de bien-être de référence les plus bas). sous-échantillon : bien-être (RPWB) −1,6 ± 13,6 (p=0,81), pleine conscience (CAMS) 0,3 ± 3,3 (p=0,85), paranoïa (GPTS) −5,1 ± 6,8 (p=0,14), satisfaction de vivre (SWL ) 0,3 ± 4,5 (p = 0,87), cognition (CPS) 0,1 ± 0,55 (p = 0,71) ; mêmes mesures pour le sous-échantillon de névrosisme de base de 25 % le plus élevé : bien-être (RPWB) 4,8 ± 14,3 (p = 0,50), pleine conscience (CAMS) 1,3 ± 3,7 (p=0,49), paranoïa (GPTS) −3,1 ± 8 (p=0,43), satisfaction de vivre (SWL) −1,4 ± 4,6 (p=0,53), cognition (CPS) 0,04 ± 0,67 (p =0,90)). Ainsi, bien qu'elles ne soient pas conçues comme une étude clinique, les données de cette étude naturaliste opportuniste n'étayent pas les effets cliniques du microdosage.

Bien qu'il s'agisse de la plus grande étude de recherche psychédélique contrôlée par placebo publiée à ce jour, nous notons que l'on pourrait affirmer que l'étude était encore sous-alimentée pour détecter un véritable effet basé sur le fait que le groupe MD s'est amélioré plus que le groupe PL sur tous les échelles (de la ligne de base à la semaine 5), mais pas dans une mesure statistiquement significative ( Figure 4 ). Sur l'échelle de bien-être (RPWB), la différence ajustée entre les groupes PL et MD était de 2,5 ± 5,6 points. Pour illustrer cette différence dans la pratique, cette échelle se compose de 42 déclarations que les participants notent sur une échelle de Likert en 6 points ( Fortement en désaccord - Fortement en accord ), ainsi, la gamme complète des scores est donc de 0 à 252, donc la différence moyenne de 2,5 points est de 1% de l'échelle totale. Cette différence équivaut à marquer un élément, par exemple « J'aime la plupart des aspects de ma personnalité » , Fortement d'accord au lieu de Légèrement d'accord ou Légèrement en désaccord , tout en répondant de la même manière aux 41 éléments restants. Sur la base de nos données, nous avons calculé que la taille de l'échantillon (puissance de 90 % et alpha de 0,05) nécessaire pour observer une véritable différence entre les groupes serait : 1 508 pour bien-être (RPWB), 1638 pour la pleine conscience (CAMS), 4918 pour la satisfaction de vie (SWL), 1392 pour la paranoïa (GPTS) et 366 pour la performance cognitive (CPS). Ces différences ne sont donc pas cliniquement significatives ou suffisantes pour justifier le coût de l'intervention.

Directions futures

L'exécution réussie de cette initiative ici peut inspirer des initiatives similaires à travers le monde dans un large éventail de contextes scientifiques et médicaux. Le contrôle des effets placebo est important pour les phénomènes de tendance, tels que les huiles de cannabidiol (CBD), les nootropiques et la nutrition, où la pression sociale, l'attente, les stratégies de test positif et le biais de confirmation peuvent conduire à des résultats faussement positifs. Des initiatives de science citoyenne auto-aveuglantes pourraient être utilisées dans ces domaines comme un outil de dépistage rentable avant de mener des études cliniques coûteuses.

Une caractéristique importante de la méthodologie d'auto-aveuglement est le faible coût ; nous estimons que les coûts de l'étude actuelle représentaient environ 0,5 à 1 % d'une étude clinique équivalente. Étant donné que l'équipe de recherche ne fournit pas le médicament/placebo à l'étude et qu'il n'est pas nécessaire de disposer de personnel sur place, les dépenses sont similaires à celles d'une étude observationnelle conventionnelle, mais toujours avec l'incorporation de la randomisation et du contrôle par placebo.

Des leçons importantes peuvent être tirées de l'étude actuelle pour la conception de futurs essais de microdosage. La combinaison de l'absence d'efficacité détectée dans cette étude et d'une association entre les doses autodéclarées et la capacité à briser l'aveugle (voir Figure 4 ) suggère que le choix du dosage est semé d'embûches : si une faible microdose est choisie, l'efficacité est peu probable si nous extrapoler les résultats actuels, alors qu'une microdose élevée pourrait compromettre l'insu. La randomisation dans des conditions de microdosage par rapport à un placebo actif (par exemple, la niacine, qui a été utilisée dans des études de macrodosage Ross et al., 2016 ) et une évaluation minutieuse de la mise en aveugle pourraient, en principe, atténuer certaines de ces préoccupations.

La présente étude a également des implications pour les études psychédéliques complètes/'macrodoses', où la mise en aveugle est impossible en raison de la nature intense de l'expérience. On peut émettre l'hypothèse que les hallucinations intenses sont essentielles pour le résultat thérapeutique ( Griffiths et al., 2011 ; Roseman et al., 2017 ), remettant en question la pertinence des essais contrôlés par placebo dans ce contexte. Le fait que l'on puisse être incapable d'extraire complètement la croyance, ou le « contexte » plus largement, de l'action directe (par exemple pharmacologique) d'une intervention donnée, soulève une question philosophique et éthique intéressante avec des implications pour le développement et la réglementation des médicaments. On pourrait également émettre l'hypothèse que l'action du microdosage et des psychédéliques repose sur une croyance combinant (peut-être de manière synergique) avec un effet direct de la drogue ( Carhart-Harris et al., 2015 ; Carhart-Harris et Friston, 2019 ). Une telle interaction positive pourrait, en théorie, être testée ( Carhart-Harris et al., 2018 ), et si elle est approuvée, cela pourrait être interprété comme impliquant que la croyance est une composante active du modèle de traitement psychédélique, plutôt qu'une confusion problématique.

En résumé, nous avons créé ici une nouvelle méthodologie de science citoyenne, rentable et auto-aveuglante qui nous a permis de mener la plus grande étude contrôlée par placebo sur les psychédéliques à ce jour et le premier examen contrôlé par placebo du microdosage répété de psychédéliques. Nos résultats confirment les avantages anecdotiques du microdosage (améliorations dans un large éventail de mesures psychologiques) ; cependant, les résultats suggèrent également que les améliorations ne sont pas dues à l'action pharmacologique du microdosage, mais s'expliquent plutôt par l'effet placebo (absence d'effet significatif entre les groupes).

Très intéressant!  Je savais pas que un effet placebo peut avoir lieu meme si on savait qu’on en prenait un.

Donc pour croire à cet article, autant garder son argent pour soi même et créer ses propres buvards placebo avec un papier aquarelle de bon grammage (faut pas deconner sur le choix de grammage), puis en prendre une double dose pour avoir 100% d’effet. Nan je rigole, mais qu’a moitié (car j’ai pris un placebo aujourd’hui?).

prescripteur a écrit

L'ideal serait de vendre du placebo, ce que fait d'ailleurs largement l'industrie pharmaceutique.

Je veux bien savoir de quoi tu parle ici!

J'étais tombé sur cet article : https://www.gwern.net/LSD-microdosing
J'avoue avoir "un peu" lu en diagonal car je n'ai pas tout compris mais sa conclusion est claire :

Overall, there seems to have been no meaningful effects, and worrisome trends. I will not be investigating LSD microdosing further, as it is highly likely to be a waste of time.

En tout cas, c'est le genre d'expérience que j'aimerai tenter pour me faire mon propre avis.

EDIT : Désolé j'avais pas lu les commentaires de Prescripteur... Mon commentaire est limite HS. désolé

Dernière modification par Todash (01 février 2022 à  11:45)