Pregabaline dans le cadre d'un traitement thérapeutique de l'anxiété sur le long terme

Évaluation de la sécurité : profil des effets indésirables

Dans la plupart des études publiées, le PGB a été généralement bien toléré, à la fois dans les études cliniques de pré-commercialisation et dans les études de post-commercialisation. La majorité des EI ressentis sont notés comme étant de gravité légère ou modérée seulement. Souvent, ces EI sont transitoires et présents dès le début des thérapies avant une résolution ultérieure, ce qui suggère qu'ils sont autolimités. Lorsqu'ils sont présents après le début, les EI peuvent se dissiper au cours des 2 à 4 premières semaines d'utilisation. Globalement, les EI dus au PGB sont généralement tolérés [ Hindmarch et al. 2005 ] et associée à la dose de PGB reçue ( Tableau 4 ). Les profils d'EI avec PGB semblent être comparables parmi toutes les populations de patients pour l'incidence ; ceci est vrai pour le sexe et pour l'âge [ Chiechio et al. 2009 ].
Table 4.
Table 4.
Événements indésirables les plus fréquents par groupe de traitement, âge et type de douleur neuropathique.

On ne sait pas si les EI avec PGB diffèrent de ceux avec GBP, car il n'y a pas de comparaisons directes des deux agents. Alors que la plupart des études examinant la GBP comportaient des dosages variables [ Rice et Maton, 2001a ; Rowbotham et al. 1998 ], la plupart des essais PGB ont utilisé des doses fixes sans titration. Ces différences dans la conception des études pourraient avoir un impact sur l'incidence des EI trouvés dans les études publiées. Malgré ces différences dans la conception des essais, l'examen des études disponibles montre que les profils d'EI semblent assez similaires. Il est possible que la GBP entraîne plus fréquemment des nausées et de la diarrhée [ Parke-Davis, 2005 ], mais cela reste incertain.

Effets indésirables sur le système nerveux central

Les effets indésirables les plus courants observés dans les essais sur le PGB, survenant chez au moins 10 % de tous les groupes d'âge ou de dosage, sont les étourdissements et la somnolence ( tableau 4 ). L'incidence de ces EI les plus courants augmente avec des doses plus importantes de PGB. Cependant, il est peu probable que cet effet lié à la dose soit lié à l'âge de la dose administrée aux patients plus âgés. Les étourdissements et la somnolence surviennent tous deux avec une fréquence modérée ; des étourdissements surviennent chez 31 % des patients traités par PGB contre 9 % de ceux recevant un placebo. La somnolence est légèrement moins fréquente, étant ressentie par 22 % des patients traités par PGB contre 7 % de ceux recevant un placebo [ Pfizer, 2005 ]. Les étourdissements et la somnolence, seuls ou ensemble, peuvent altérer les capacités d'exécution de fonctions professionnelles potentiellement dangereuses, telles que la conduite ou l'utilisation de machines complexes ou lourdes. Ces EI surviennent souvent lorsque la PGB est initiée, ces EI diminuant souvent après des semaines de traitement avec la PGB. Pour les essais cliniques examinant la DPN ou la PHN, 9 à 14 % des patients recevant du PGB et 4 à 7 % de ceux recevant un placebo ont interrompu le traitement prématurément en raison d'EI. Comme on pouvait s'y attendre compte tenu de leur fréquence, les étourdissements (3 à 4 %) et la somnolence (2 à 3 %) sont les EI les plus fréquents entraînant l'arrêt du médicament.

Lorsque l'arrêt du PGB est prévu, une réduction progressive doit se produire. Un arrêt brutal du PGB a été rarement associé au développement d'un syndrome similaire au sevrage de l'alcool ou des benzodiazépines. Cela peut également être lié au prétendu mécanisme d'action du PGB au niveau du GABA [ Norton, 2001 ]. Ces symptômes de sevrage peuvent persister pendant 1 à 2 jours en cas d'arrêt brutal des gabapentinoïdes. Parallèlement au retrait de l'arrêt du traitement, un potentiel d'abus de PGB a été décrit. Cela a conduit à des recommandations de prudence et de surveillance chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie en Europe [ Pfizer, 2005 ]. Ceci n'est pas prévu par la plupart des cliniciens, car les gabapentinoïdes ne sont pas considérés comme des substances contrôlées dans la plupart des pays (le PGB est une substance contrôlée de l'annexe V aux États-Unis). Il est possible que les effets psychoactifs des gabapentinoïdes puissent contribuer à l'abus chez un très petit nombre de patients, mais certainement pas chez le patient moyen [ Chalabianloo et Schjott, 2009 ]. Étant donné que l'euphorie a été décrite chez les patients recevant le PGB plus que prévu chez les patients recevant le placebo, et que d'autres symptômes tels que la nervosité, la pensée anormale, la dépersonnalisation et l'amnésie ont été décrits avec l'utilisation de gabapentinoïdes, le clinicien doit être attentif à ces manifestations peu fréquentes du PGB utiliser. Par conséquent, chez les patients ayant des antécédents d'abus de substances (principalement pour les benzodiazépines) [ Schwan et al. 2010 ] ou d'alcoolisme, la prescription de PGB doit être prudemment supervisée par le clinicien [ Schifano et al. 2011 ].

D'autres EI possibles affectant le système nerveux central comprennent le flou visuel, l'asthénie, l'euphorie, le déséquilibre de la marche et les difficultés cognitives (principalement de concentration ou d'attention). Une plus grande proportion de patients traités par PGB ont signalé un flou visuel (7 %) par rapport aux patients recevant un placebo (2 %) ; dans la plupart des cas, le flou visuel disparaît avec la poursuite de l'administration de PGB. En présence d'insuffisance rénale, l'intoxication au PGB peut entraîner une encéphalopathie associée à des ondes triphasiques à l'électroencéphalographie [ Lee, 2012 ].
Effets systémiques indésirables

Les effets indésirables systémiques possibles comprennent l'œdème périphérique, la bouche sèche, la prise de poids, l'infection, l'augmentation de l'appétit et la constipation. La cause de l'œdème périphérique dû aux gabapentinoïdes est inconnue, mais elle est relativement fréquente. Le traitement par PGB entraîne un œdème périphérique chez 7,6 % des patients, contre 0,4 % des patients recevant un traitement par placebo ( tableau 4 ). Cet EI a entraîné 0,5 % des abandons liés au PGB dans les essais cliniques, contre 0,2 % des patients recevant le placebo. Il ne semble pas y avoir d'association entre l'œdème périphérique et les complications cardiovasculaires (hypertension ou insuffisance cardiaque congestive), ou avec une diminution de la fonction rénale ou hépatique. Par conséquent, on pense que l'œdème périphérique qui se produit semble être bénin, mais toujours intolérable chez certains patients. De même, la bouche sèche survient sans pharmacomécanisme connu chez 4,2 % des patients recevant du PGB et semble être dose-dépendante ; pendant ce temps, seulement 0,4 % des patients recevant le placebo ont noté une bouche sèche.

Il n'est pas clair si le traitement PGB est associé à un gain de poids. Pour les essais cliniques contrôlés portant sur l'utilisation de la PGB pendant 14 semaines au maximum, une prise de poids d'au moins 7 % par rapport au poids initial a été décrite pour 9 % des patients traités par la PGB ; cela n'a été constaté que chez 2 % des personnes recevant un placebo [ Pfizer, 2005 ]. Cependant, les données regroupées ont montré que la majorité des patients traités par PGB maintiennent leur poids dans une fourchette de ± 7 % [ Cabrera et al. 2012 ]. Si un gain de poids se produit, il peut survenir tôt ou tard après le début du PGB [ Cabrera et al. 2012 ]. Malgré ce gain de poids potentiel chez au moins certains patients recevant du PGB, seule une poignée (0,3 %) des patients traités au PGB se sont retirés de l'étude. Le gain de poids associé au PGB semble être lié à la dose et à la durée d'exposition au PGB ; cependant, il n'est pas associé à des valeurs de référence pour l'indice de masse corporelle, le sexe ou l'âge. De plus, la prise de poids ne s'est pas produite de façon isolée chez les patients développant un œdème périphérique. Malgré la possibilité de prise de poids, il n'y a pas de détérioration de la glycémie chez les patients diabétiques dans les essais cliniques contrôlés et ouverts à plus long terme [ Pfizer, 2005 ]. De plus, il existe une interaction potentielle avec un médicament antidiabétique thiazolidinedione; des fréquences plus élevées de gain de poids et d'œdème ont été observées chez les patients prenant du PGB en association avec ces médicaments antiglycémiants.

Alors que l'infection est répertoriée comme un EI dans les essais évaluant la PGB [ Feltner et al. 2003 ], la nature de cette infection n'a jamais été élucidée. En conséquence, ces infections ont été présumées virales. Il convient également de noter que l'asthénie imite les symptômes infectieux et que, par conséquent, le diagnostic d'infection peut être erroné.

Bien qu'inhabituelle, voire rare, une éruption cutanée en tant qu'EI due à l'utilisation de gabapentinoïdes est possible. L'incidence déclarée des éruptions cutanées avec les gabapentoïnoïdes varie de 0,3 % à 1,3 % [ Arif et al. 2007 ]. L'incidence des éruptions cutanées peut être plus élevée chez les patients âgés, chez qui elle a été rapportée à 5,2 % [ Rowan et al. 2005 ]. La forme d'éruption la plus préoccupante est une éruption vésiculobullaire purpurique sévère qui peut évoluer vers le syndrome de Stevens-Johnson. Des études cliniques de phase III ont rapporté que de telles éruptions cutanées se produisaient rarement, tandis qu'un seul cas d'éruption diffuse étendue, érythémateuse, maculopapuleuse, vésiculeuse, hyperkératosique et coalescente a été signalé peu après le début du PGB pour NeP [ Smith et al. 2008 ]. D'autres EI assortis ont été décrits de manière irrégulière, y compris les myoclonies [ Huppertz et al. 2001 ], astérixis [ Heckmann et al. 2005 ] et la gynécomastie [ Malaga et Sanmarti, 2006 ]. Un seul cas d'encéphalopathie et d'œdème du corps calleux survenant après un arrêt brutal du PGB a été décrit [ Oaklander et Buchbinder, 2005 ; Prilipko et al. 2006 ]. Enfin, il y a un seul rapport de rhabdomyolyse survenant chez un patient avec un traitement combiné PGB et simvastatine, un EI connu avec ce dernier médicament [ Kaufman et Choy, 2012 ].

Tout risque de néoplasie avec PGB n'est pas clair. précliniques in vivo sur la cancérogénicité à vie du PGB ont déterminé des incidences étonnamment élevées d'hémangiosarcome chez deux souches de souris différentes [ Anonyme, 2005 ]. Cependant, il n'est pas certain que cela ait une signification clinique. Dans des essais cliniques évaluant différentes populations de patients avec près de 6400 années-patients d'expérience chez des patients âgés de plus de 12 ans, la présence de tumeurs préexistantes nouvellement découvertes ou s'aggravant a été constatée chez un total de 57 patients. Il n'est pas clair si c'est plus que prévu pour le moment [ Anonyme, 2005 ].

La tératogénicité est ressentie comme étant de faible probabilité avec le PGB. En conséquence, la catégorie de grossesse C a été attribuée au PGB par la Food and Drug Administration des États-Unis. Des études précliniques sur des animaux ont rapporté une incidence accrue d'anomalies structurelles chez les fœtus ainsi que de toxicité pour le développement, y compris un retard de croissance, un dysfonctionnement du système nerveux et reproducteur et même la mortalité. Le PGB étant capable de traverser le placenta, de tels effets tératogènes potentiels doivent être considérés comme possibles. Malgré les données précliniques, aucune donnée contrôlée n'existe pour les grossesses humaines. Par conséquent, le PGB ne devrait être proposé qu'aux femmes enceintes en l'absence d'autres options, les avantages de l'utilisation l'emportant sur les risques potentiels et théoriques. Pour les hommes recevant du PGB, des informations sur un risque possible de tératogénicité à médiation masculine doivent être fournies. Des études précliniques sur des animaux ont démontré une incidence plus élevée de malformations spécifiques du crâne avec une ossification avancée ou retardée, une incidence plus élevée d'anomalies squelettiques, une masse corporelle fœtale plus faible et des malformations viscérales chez les animaux mâles recevant de la PGB. De plus, les descendants âgés présentent un dysfonctionnement neurocomportemental et reproductif. Bien que cela puisse lier la modification synaptique aux gabapentinoïdes [ Eroglu et al. 2009 ], ce n'est pas clair. La PGB est présente dans le lait maternel des animaux. Nous ne sommes pas clairs sur l'excrétion de PGB dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il est possible que le PGB soit présent. Par conséquent, les décisions doivent être prises de concert entre le clinicien et le patient concernant la nécessité d'arrêter l'allaitement ou l'utilisation du PGB, en tenant compte des avantages et des risques appropriés.
Réactions idiosyncrasiques et d'hypersensibilité

Il existe de rares descriptions de PGB associées à des réactions d'hypersensibilité [ Smith et al. 2008 ]. Ces EI comprennent les cloques cutanées, l'urticaire, les éruptions cutanées, l'érythème, la dyspnée et la respiration sifflante. Une autre réaction possible décrite est l'œdème de Quincke. Cela peut se manifester par un gonflement du visage, de la langue, des lèvres, des gencives, de la gorge et du larynx, et peut mettre la vie en danger avec une insuffisance respiratoire. Si ces symptômes surviennent, comme avec tout autre médicament, il est essentiel que le PGB soit interrompu immédiatement. Il est possible que d'autres médicaments capables d'induire un œdème de Quincke, comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, présentent un risque accru de développer un œdème de Quincke.
Problèmes d'interaction médicamenteuse

Les interactions entre les gabapentinoïdes et d'autres médicaments sont très rares. Ceci est principalement dû au fait que les gabapentinoïdes ne présentent aucune liaison substantielle aux protéines plasmatiques. De plus, la PGB n'a pas de propriétés d'induction ou d'inhibition des principales isoenzymes du système du cytochrome P450 in vitro et la pharmacocinétique de la PGB n'est pas affectée par les polymorphismes génétiques des isoenzymes du cytochrome P450 [ Bockbrader et al. 2010 ]. La co-administration de PGB n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du GBP, de l'oxycodone, du lorazépam, des contraceptifs oraux ou de l'éthanol in vivo . Pour chacune de ces raisons, les interactions médicamenteuses avec les gabapentinoïdes sont improbables. Pour les autres antiépileptiques, à l'exclusion possible de la tiagabine, il peut y avoir des interactions pharmacocinétiques négligeables d'importance clinique [ Bockbrader et al. 2011 ]. A l'inverse, il n'existe pas de médicament particulier présentant un risque d'interaction majeure avec le PGB [ Cada et al. 2006 ].
Conclusion

La PGB est désormais une considération majeure pour la gestion pharmacologique de la NeP dans la DPN, la PHN et d'autres conditions. L'efficacité du soulagement de la douleur a été démontrée dans les conditions de NeP, y compris la DPN, la PHN, la lombalgie avec ou sans radiculopathie, la NeP post-traumatique, la fibromyalgie et les NeP centrales telles que les lésions médullaires. Son efficacité pour le soulagement de la douleur est comparable à celle d'autres médicaments utilisés dans les affections NeP et avec un profil d'EI bénin. En tant que tel, le PGB doit être considéré comme un agent de première intention à côté de la duloxétine et des antidépresseurs tricycliques pour la plupart des populations de patients atteints de NeP. Lors de l'initiation du traitement, il est important de commencer avec une faible dose de PGB et de procéder à une titration lente. Une administration biquotidienne est recommandée pour maintenir Prégabaline : dernières preuves d'innocuité et implications cliniques pour la prise en charge de la douleur neuropathique

Cory Toth

Additional article information
Résumé

Utilisée principalement pour la prise en charge de la douleur neuropathique, la prégabaline est un gabapentinoïde ou un anticonvulsivant initialement développé comme agent antiépileptique. Après plus d'une décennie d'expérience avec la prégabaline, l'expérience et les études ont montré que le profil d'effets indésirables de la prégabaline est bien toléré pour la prise en charge de la douleur neuropathique et d'autres affections. Son utilisation est associée à des effets indésirables bénins sur le système nerveux central et systémiques, et les effets indésirables métaboliques, idiosyncratiques ou tératogènes connus sont très limités. Parallèlement à son efficacité dans des conditions particulières de douleur neuropathique, la sécurité de la prégabaline l'a amenée à être l'une des premières pharmacothérapies envisagées pour la prise en charge de la douleur neuropathique. Cette revue traite de l'utilisation de la prégabaline ainsi que de ses effets indésirables potentiels, y compris les caractéristiques les plus fréquemment observées de la sédation, des étourdissements, de l'œdème périphérique et de la bouche sèche. Bien que d'autres effets indésirables puissent survenir, ceux-ci semblent peu fréquents. La revue aborde également les implications cliniques de l'utilisation de la prégabaline pour le clinicien.
Mots clés : effets indésirables, anticonvulsivants, épilepsie, douleur neuropathique, prégabaline, revue, sécurité
Fond

La prégabaline (PGB) est un gabapentinoïde de nouvelle génération qui a suivi l'utilisation de la gabapentine (GBP). Synthétisé à l'origine il y a plus de quatre décennies [ Satzinger et al. 1976 ], le GBP a été initialement développé pour être utilisé comme médicament antiépileptique adjuvant (DEA). Cependant, après sa sortie il y a près de deux décennies, les prescriptions hors AMM pour des affections autres que l'épilepsie représentent environ 90 % de l'utilisation du GBP [ Tansey, 2004 ]. Ceci était secondaire à une efficacité limitée dans l'épilepsie en tant qu'antiépileptique adjuvant, mais également à cause d'une série de rapports de cas décrivant les bénéfices de la GBP dans le traitement de la douleur neuropathique (NeP) [ Mellick et Mellick, 1995 , 1997 ; Mellick et al. 1995 ]. Après la publication d'essais contrôlés randomisés dans des conditions de NeP, la GBP est devenue une pharmacothérapie largement utilisée pour la NeP, bien qu'elle soit hors AMM [ Backonja, 1999 ; Rice et Maton, 2001b ].

PGB ( tableau 1 ) est un gabapentinoïde plus récent, ou AED, avec une grande similitude structurelle avec le GBP. Tout comme avec GBP, l'utilisation de PGB dans l'épilepsie est limitée. Au lieu de cela, la quasi-totalité de l'utilisation du PGB est destinée au traitement de la NeP [ Oteri et al. 2010 ], pour lequel PGB était plus directement ciblé qu'avec GBP. De plus, le PGB est fréquemment utilisé dans le traitement de l'anxiété [ Feltner et al. 2003 ; Pandé et al. 2003 ; Pohl et al. 2005 ]. Bien que le mécanisme d'action n'ait pas été complètement révélé, un mécanisme d'action connu contribue probablement à l'efficacité du PGB [ Bauer et al. 2009 ], même si d'autres mécanismes potentiels peuvent également se produire [ Eroglu et al. 2009 ].
Table 1.
Table 1.
Résumé pharmacologique de la prégabaline.

Le PGB a été approuvé pour la gestion de la NeP en 2004 aux États-Unis et en Europe, et le PGB a reçu d'autres indications pour diverses conditions de NeP. Parmi les nombreux traitements disponibles pour la prise en charge de la NeP [ Dworkin et al. 2010 ; Moulin et al. 2007 ], les gabapentinoïdes dont GBP et PGB sont considérés comme traitement de première ligne pour la plupart des recommandations cliniques [ O'Connor and Dworkin, 2009 ]. Actuellement, le PGB est indiqué pour la prise en charge des NeP associées à la neuropathie périphérique diabétique (NDP) [ Arezzo et al. 2008 ; Bansal et al. 2009 ; Lesser et al. 2004 ; Richter et al. 2005 ; Rosenstock et al. 2004b  ; Sato et al. 2011 ; Tolle et al. 2008 ], la névralgie post-zostérienne (PHN) [ Achar et al. 2010 ; Barbarisi et al. 2010 ; Baron et al. 2009a ; Dworkin et al. 2003 ; Rehm et al. 2010 ; Sabatowski et al. 2004 ; Stacey et al. 2008b  ; van Seventer et al. 2006 ] et la prise en charge de la fibromyalgie [ Arnold et al. 2008 ; Croford et al. 2008 ; Mease et al. 2008 ; Ohta et al. 2012 ; Pauer et al. 2011 , 2012 ] en Amérique du Nord. Aux États-Unis comme en Europe, le PGB est également indiqué comme traitement d'appoint chez les patients adultes souffrant de crises partielles. Le PGB est le seul médicament en Europe approuvé pour le traitement de la NeP centrale. En Europe, il est également indiqué pour le traitement de la NeP périphérique et du trouble anxieux généralisé, mais pas pour le traitement de la fibromyalgie.

Définie comme une douleur résultant d'une lésion ou d'une maladie affectant les voies somatosensorielles [ Treede et al. 2008 ] au sein du système nerveux périphérique ou central, la NeP est une pathologie fréquente, touchant entre 4 % et 16 % de la population [ Bouhassira et al. 2008 ; Torrance et al. 2006 ; Tot et al. 2009 ]. Heureusement, la PGB est l'une des nombreuses pharmacothérapies utilisées dans la prise en charge de la NeP qui peuvent moduler le soulagement de la douleur et également aider à la prise en charge des comorbidités.
Mécanisme d'action, métabolisme et pharmacocinétique

Le mécanisme d'action de la PGB n'est pas complètement élucidé. En tant qu'énantiomère S de l'acide 3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque, la PGB se lie avec une grande affinité au site α 2 δ1 (une sous-unité des canaux calciques voltage-dépendants (VGCC) dans le système nerveux central [ Field et al. 2006 ]. Ces sites de liaison GBP et PGB de haute affinité sont présents dans toute la moelle épinière dorsale et le cerveau. Il s'agit d'un canal présynaptique qui module la libération de neurotransmetteurs excitateurs vitaux à la fois pour la nociception et l'épileptogenèse [ Taylor et al. 2007 ]. est connu que les gabapentinoïdes empêchent le trafic de la sous-unité α 2 des neurones des ganglions de la racine dorsale vers la moelle épinière dorsale dans les modèles animaux de NeP [ Bauer et al. 2009 ] . δ1 et probablement aussi ses effets anticonvulsivants [ Vartanian et al. 2006 ]. Une fois la ligature effectuée au niveau de la sous-unité α 2 δ1, une réduction de la libération excessive de plusieurs neurotransmetteurs excitateurs se produit ; ces neurotransmetteurs comprennent la noradrénaline, le séro tonine, dopamine, glutamate et substance P [ Champ et al. 2001 ; Gajraj, 2007 ; Perret et Luo, 2009 ]. Enfin, le PGB peut provoquer l'internalisation du VGCC au niveau cellulaire [ Weissmann et al. 2013 ]. L'effet du PGB dépend de l'existence d'une hyperexcitation du neurone présynaptique avec des effets minimes qui se produisent pendant l'activité neuronale normale [ Fink et al. 2002 ].

La PGB est structurellement liée au neurotransmetteur inhibiteur acide γ-aminobutyrique (GABA), tout comme la GBP [ Brawek et al. 2009 ]. En plus de son impact sur la sous-unité α 2 δ1, il a été suggéré que le PGB pourrait également moduler les concentrations de GABA et l'enzyme synthétisant le glutamate, l'acide aminé à chaîne ramifiée transaminase (forme cytosolique) [ Hutson et al. 1998 ; Michéva et al. 2006 ]. GBP peut également moduler indirectement la synthèse de glutamate [ Xu et al. 2004 ] et augmentent les réponses GABA non synaptiques au GABA-A [ Gotz et al. 1993 ; Lucke et al. 1998 ] ou les récepteurs GABA-B [ Parker et al. 2004 ]. De plus, le PGB peut augmenter l'activité du transporteur neuronal du glutamate de type 3, augmentant les réponses glutamatergiques [ Ryu et al. 2012 ]. Le mécanisme de l'AED pour les gabapentinoïdes est incertain, mais dans les modèles animaux, les gabapentinoïdes ont empêché les crises chez les modèles de rongeurs pour les modèles de crises d'électrochoc maximal et de pentylènetétrazole [ Vartanian et al. 2006 ]. Enfin, un autre mécanisme potentiel pourrait être la synaptogenèse médiée par les gabapentinoïdes. Eroglu et al. 2009 ] avec un blocage potentiel de la nouvelle formation synaptique. Lorsqu'ils sont étudiés dans des modèles antalgiques animaux, les gabapentinoïdes modulent à la fois l'hyperalgésie (réponse exagérée à un stimulus douloureux) et l'allodynie (comportement lié à la douleur en réponse à un stimulus normalement inoffensif).

Bien qu'il ne semble pas y avoir de différences entre le PGB et le GBP pour les mécanismes d'action, l'affinité et la puissance du PGB pour la sous-unité α 2 δ1 du VGCC sont supposées être supérieures à celles du GBP, bien qu'aucune preuve publiée n'existe. Si la PGB a une affinité accrue pour le VGCC, cela peut être la raison pour laquelle la PGB a une efficacité cliniquement supérieure à des doses plus faibles par rapport à la GBP.

Après administration orale, la PGB est sujette à une absorption rapide. La biodisponibilité orale est supérieure à 90 % et indépendante de la dose reçue. Ceci est comparé à une biodisponibilité de 30 à 60 % pour GBP ( tableau 2 ). Après administration d'une dose unique (25 à 300 mg) ou de doses multiples (75 à 600 mg/jour), il existe une association linéaire entre les concentrations plasmatiques maximales ( Cmax ) et l'aire sous les valeurs de la courbe concentration plasmatique-temps (ASC). Il existe une différence entre la PGB et la GBP pour l'absorption gastro-intestinale, bien que les deux gabapentinoïdes soient absorbés à travers le tractus gastro-intestinal à l'aide d'un système de transporteur système-L, l'absorption de la GBP est uniquement médiée par ce transporteur système L, ce qui entraîne une limitation par ce transporteur saturable, actif et dose transporteur dépendant, produisant une pharmacocinétique non linéaire [ Bockbrader et al. 2010 ; Gajraj, 2007 ]. Cependant, le PGB a une absorption non saturable, fournissant une pharmacocinétique linéaire [ Bockbrader et al. 2010 ; Gajraj, 2007 ]. Les deux gabapentinoïdes sont également absorbés à travers la membrane apicale intestinale via des transporteurs d'acides aminés indépendants du Na+. Piyapolrungroj et al. 2001 ; Su et al. 2005 ]. Cependant, le transport des gabapentinoïdes à travers la membrane basolatérale intestinale est probablement médié par le transporteur L du système. Ces facteurs peuvent également contribuer à l'absorption saturable du GBP dans le tractus gastro-intestinal, car une affinité élevée et une capacité inférieure de transport saturable du GBP et sa diminution dose-dépendante de l'absorption orale [ Bockbrader et al. 2010 ; Piyapolrungroj et al. 2001 ; Su et al. 2005 ]. Ainsi, le taux d'absorption du PGB est trois fois plus élevé que celui du GBP. Ces facteurs expliquent comment la PGB atteint un pic de concentration sanguine plus rapide (1 h après la dose) par rapport à la GBP (3 h) [ Bockbrader et al. 2010 ; Gajraj, 2007 ].
Table 2.
Table 2.
Prégabaline : pharmacocinétique et métabolisme par rapport à la gabapentine.

La PGB a une demi-vie d'élimination de 5,5 à 6,7 h, indépendamment de la dose et de l'administration de doses répétées ( tableau 2 ). L'élimination de la PGB est presque exclusive à l'excrétion rénale, avec un métabolisme minimal au niveau du foie (voir ci-dessous). L'excrétion rénale est étayée par des données démontrant que l'administration de PGB radiomarquée conduit à une récupération inchangée de 90 % de la dose administrée dans l'urine. Il existe un dérivé N-méthylé de la PGB, qui est un métabolite de la PGB présent dans l'urine, qui représente moins de 1 % de la dose ; ainsi, très peu de métabolisme de la PGB se produit chez les sujets humains. L'élimination rénale se produit à un taux proportionnel à celui de la clairance estimée de la créatinine (CLCr). Les clairances totale et rénale de la PGB sont proportionnelles à la CLCr [ Randinitis et al. 2003 ]. Les patients avec une CLCr de 30 à 60 ml/min courent un plus grand risque d'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables (EI) que les patients ayant une CLCr normale ; pour cette raison, la posologie quotidienne de PGB doit être affinée pour les patients atteints de CLCr jusqu'à 60 ml/min [ Randinite et al. 2003 ] et pour les patients sous hémodialyse ( Tableau 2 ). Comme mentionné précédemment, pour les patients sous hémodialyse, une petite dose supplémentaire de PGB pourrait être administrée immédiatement après l'hémodialyse [ Pfizer, 2005 ; Randinite et al. 2003 ] afin de maintenir les concentrations plasmatiques de PGB à l'état d'équilibre. Si nécessaire, l'hémodialyse pourrait être utilisée pour éliminer de grandes proportions de PGB [ Randinitis et al. 2003 ].

La clairance orale de la PGB est susceptible de diminuer avec l'âge ; par conséquent, des réductions de dose doivent être envisagées pour les patients âgés. Il est préférable de diviser la dose quotidienne totale en fonction de la dose ; par exemple, si 300 mg/jour sont ciblés, alors 150 mg par voie orale deux fois par jour pourraient être administrés. Si 225 mg/jour sont suggérés, alors 75 mg par voie orale trois fois par jour pourraient être prescrits ( Tableau 2 ).

La PGB n'inhibe ni n'induit les principales isoenzymes du système du cytochrome P450 ; par conséquent, le PGB est rarement, voire jamais, associé à un dysfonctionnement hépatique. Il n'y a qu'un métabolisme minimal de PGB au niveau du foie; un dérivé N-méthylé représente environ 1 % de la dose administrée. Une absence de métabolisme hépatique n'empêche pas l'hépatotoxicité induite par les médicaments [ Einarsdottir et Bjornsson, 2008 ], cependant, car l'hépatotoxicité due au PGB a été décrite dans des rapports de cas isolés [ Dogan et al. 2011 ; Einarsdottir et Bjornsson, 2008 ; Lindh, 2010  ; Sendra et al. 2011 ].

Les effets sur l'anesthésie et la période périopératoire ne sont pas clairs. Le PGB peut éventuellement être associé à une dépression respiratoire significative après l'opération [ Eipe et Penning, 2011 ]. Le PGB étant désormais utilisé plus fréquemment en période périopératoire pour la prévention de la douleur postopératoire, cet EI pourrait être mieux défini avec l'expérience. L'utilisation périopératoire de PGB 300 mg administrée à la fois 1 h avant l'opération et 12 h plus tard peut contribuer à des EI plus importants, notamment une vision floue, des étourdissements et des maux de tête par rapport aux patients recevant du diazépam 10 mg avec un schéma posologique similaire [ Jokela et al. 2008 ].
Posologie et initiation de la prégabaline

Le dosage de PGB peut être adapté à chaque patient, en fonction de l'utilisation d'autres médicaments, du CLCr et de ses antécédents de tolérance aux médicaments. Les patients qui ont des antécédents de développement d'EI dus à de petites doses d'autres médicaments peuvent avoir des réactions similaires au PGB. Les doses initiales doivent être de 75 mg par voie orale tous les soirs au coucher ou de 75 mg par voie orale 2 fois/jour, cette dose étant augmentée progressivement selon la tolérance jusqu'à une dose de 150 mg par voie orale 2 fois/jour pendant 1 à 2 semaines en fonction de l'efficacité. Pour la plupart des patients, le PGB est le plus efficace lorsque le dosage est optimisé à 300 ou 600 mg/jour, bien que certains patients puissent bien se comporter avec des doses plus faibles. En général, des doses plus élevées de PGB sont plus susceptibles d'être intolérables. Si un soulagement suffisant de la douleur n'est pas obtenu après 2 à 4 semaines de traitement avec 300 à 600 mg/jour, ou si une intolérance se développe avec des doses comprises entre 75 et 600 mg/jour, ces patients doivent alors arrêter le PGB.
Implications cliniques et résultats des études cliniques

Pour les patients souffrant de DPN et de PHN douloureuses, plusieurs études ont étudié le potentiel du PGB pour l'efficacité et la tolérabilité du soulagement de la douleur. Pour la DPN, la PGB a été étudiée dans le cadre de sept essais cliniques randomisés en double aveugle ( tableau 3 ). Un total de trois méta-analyses ou analyses groupées ont été réalisées pour étudier l'utilisation du PGB pour le traitement de la DPN [ Freeman et al. 2008 ; Hurley et al. 2008 ; Quilici et al. 2009 ]. Des doses supérieures à 150 mg/jour sont généralement suggérées pour l'efficacité du PGB. Ceci est étayé par des études uniques démontrant que des doses de PGB allant jusqu'à 150 mg/jour sont systématiquement inefficaces [ Satoh et al. 2011 ] ; cependant, une analyse groupée a montré que le PGB à des doses de 150, 300 ou 600 mg/jour est significativement meilleur que le placebo pour les patients atteints de DPN [ Freeman et al. 2008 ]. Un nombre nécessaire à traiter (NNT) pour les répondeurs a été calculé à six et quatre pour PGB 300 et 600 mg/jour respectivement [ Freeman et al. 2008 ]. Pour cette analyse groupée, le début d'une amélioration durable de la douleur a eu un temps médian de 4 à 5 jours [ Freeman et al. 2008 ; Sharma et al. 2010 ].
Table 3.
Table 3.
Importantes études cliniques randomisées sur la prégabaline pour le traitement des affections NeP.

Des comparaisons de PGB avec d'autres agents NeP ont été réalisées. L'administration flexible de PGB à 150–600 mg/jour a permis d'obtenir de plus grands répondeurs (48 % contre 34 %), une meilleure tolérance et moins d'abandons dus aux EI qu'avec l'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique (à 10–50 mg/jour), mais une efficacité globale était similaire [ Bansal et al. 2009 ]. Les comparaisons entre l'amitriptyline, la duloxétine et la PGB ont montré des efficacités similaires dans le soulagement de la douleur, avec une meilleure efficacité du sommeil mais plus d'EI survenant avec la PGB par rapport aux deux autres agents [ Boyle et al. 2012 ]. Enfin, une méta-analyse récente a comparé indirectement la PGB à la duloxétine, un inhibiteur sélectif de la captation noradrénergique sérotoninergique [ Quilici et al. 2009 ], à partir de trois études sur la duloxétine et de six études évaluant la PGB, et n'ont trouvé aucune différence entre ces deux pharmacothérapies pour l'amélioration de l'intensité de la douleur sur 24 h. Alors que le PGB était supérieur à la duloxétine pour améliorer l'impression globale de changement du patient, il entraînait plus de vertiges [ Quilici et al. 2009 ]. Une étude récemment présentée a examiné l'utilisation de la PGB, de la duloxétine ou des deux dans le traitement de la NPD [ Wilhelm et al. 2012 ]. Il ne semblait pas y avoir d'effet additif bénéfique de la combinaison de ces deux pharmacothérapies agissant séparément, tandis que des comparaisons indirectes suggéraient que le traitement par la duloxétine procurait un soulagement moyen de la douleur supérieur à la mesure de la douleur moyenne du Brief Pain Inventory que le PGB. D'autres études de comparaison seront importantes à l'avenir pour déterminer le rôle de la PGB et d'autres thérapies potentielles de première ligne pour le traitement de la NeP.

En plus du grand nombre d'études sur des patients atteints de DPN, il y a eu plusieurs essais contrôlés randomisés examinant l'efficacité du PGB chez les patients atteints de PHN. Au total, quatre essais ont comparé le PGB à des doses fixes de 150, 300 et 600 mg/jour à un placebo [ Dworkin et al. 2003 ; Sabatowski et al. 2004 ; Stacey et al. 2008a  ; van Seventer et al. 2006 ]. Une vaste analyse rétrospective de neuf essais contrôlés par placebo sur le PGB chez des patients atteints de DPN ou de PHN a identifié des patients répondant au PGB pour obtenir cette réponse au bout de seulement 2 jours de traitement [ Sharma et al. 2010 ]. La PGB a également été comparée à des comparateurs actifs, dont la solution topique de lidocaïne 5 % [ Baron et al. 2009a ], amitriptyline [ Achar et al. 2010 ], stimulation nerveuse électrique transcutanée [ Barbarisi et al. 2010 ] et 5 % de lidocaïne topique [ Rehm et al. 2010 ] (pour chacun desquels PGB a été jugé inférieur). Pour les essais contrôlés par placebo, toutes les doses de PGB étaient efficaces, avec des taux de répondeurs augmentant en fonction de la dose : 26 % avec 150 mg/jour de PGB, 26 à 39 % avec 300 mg/jour et 47 à 50 % avec 300 à 600 mg/jour [ Dworkin et al. 2003 ; Sabatowski et al. 2004 ; Stacey et al. 2008a  ; van Seventer et al. 2006 ]. Dans l'ensemble, ces résultats sont étayés par une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés sur le PGB pour la douleur aiguë et chronique qui soutient l'efficacité du PGB pour la gestion de la PHN [ Moore et al. 2009 ].

La lombalgie peut être la cause la plus fréquente de douleur chronique [ Verhaak et al. 1998 ], affectant 15 à 45 % de la population générale [ Elliott et al. 1999 ; Laurent et al. 1998 ]. Bien que souvent de nature mécanique et nociceptive, les composantes neuropathiques sont présentes chez 20 à 35 % de cette population [ Freynhagen et Baron, 2009 ]. Deux études randomisées et contrôlées ont évalué l'efficacité et la tolérance du PGB chez des patients lombalgiques [ Baron et al. 2010 ; Romano et al. 2009 ], démontrant à la fois l'efficacité et la tolérabilité de la PGB, du célécoxib, un inhibiteur de la cyclooxygénase, ou de leur association sur 12 semaines de traitement selon un plan en double aveugle [ Romano et al. 2009 ]. Une étude de substitution par placebo en double aveugle a évalué le délai avant la perte de la réponse au soulagement de la douleur chez les patients atteints de radiculopathie lombo-sacrée provoquant une lombalgie dont l'état avait déjà répondu au PGB en utilisant une exposition en simple aveugle de 4 semaines au PGB [ Baron et al . 2010 ]. Cependant, dans la phase d'étude en double aveugle, le PGB et le placebo étaient similaires dans le temps jusqu'à la perte de réponse.

Certaines affections causant la NeP centrale, la douleur résultant de lésions du système nerveux central, ont également été examinées pour l'efficacité du PGB. Ces conditions comprenaient les lésions de la moelle épinière, la sclérose en plaques ou les accidents vasculaires cérébraux [ Finnerup, 2008 ]. Les études à ce jour ont montré qu'une posologie flexible permettait une réduction significativement plus importante de la douleur chez les patients traités par PGB par rapport au placebo pour deux des trois études réalisées ( Tableau 3 ) [ Siddall et al. 2006 ; Vranken et al. 2008 ]. Une autre étude randomisée et contrôlée par placebo examinant la PGB à dose flexible pour les patients souffrant de douleur post-AVC n'a démontré aucun avantage sur le soulagement de la douleur, mais la PGB a amélioré les critères de jugement secondaires, y compris l'anxiété, le sommeil et l'impression globale du clinicien sur la mesure du changement [ Kim et al. 2011 ]. Deux études ont évalué le soulagement de la douleur avec PGB pour la douleur associée à une lésion de la moelle épinière, démontrant également une efficacité positive [ Cardenas et al. 2013 ; Siddall et al. 2006 ].

La NeP post-traumatique est peut-être plus réfractaire que les autres causes de NeP. Les études à ce jour ont identifié le PGB comme ayant une efficacité de soulagement de la douleur avec une bonne tolérance [ Jenkins et al. 2012 ; van Seventer et al. 2010 ]. Des études plus générales examinant l'utilisation du PGB dans la prise en charge d'une variété d'affections NeP, y compris la neuropathie périphérique, la radiculopathie et la névralgie du trijumeau [ Navarro et al. 2010 , 2011 ; Perez et al. 2009 ; Saldana et al. 2010 ].

Comme évoqué ci-dessus, il existe des différences subtiles entre le PGB et le GBP qui peuvent susciter des questions cliniques sur la supériorité. Cette question se pose en l'absence d'essais cliniques randomisés de haute qualité examinant le PGB et le GBP. Certaines études observationnelles ont suggéré que le PGB pourrait avoir des caractéristiques supérieures au GBP [ Ifuku et al. 2011 ; Mishra et al. 2011 ; Saldana et al. 2012 ; Tanenberg et al. 2011 ; Tot, 2010 ]. Une post hoc de deux études multicentriques prospectives de 12 semaines comparant le PGB et le GBP chez les patients atteints de DPN, PHN, de névralgie du trijumeau et de radiculopathie [ Perez et al. 2010 ] ont montré une plus grande réduction du score moyen de douleur de la semaine dernière et un nombre plus élevé de répondeurs lorsque le PGB a été fourni. De plus, les coûts de soins de santé étaient réduits lorsque le PGB était utilisé [ Perez et al. 2010 ], et plus de patients traités avec PGB ont atteint des niveaux de dose thérapeutique que les patients traités avec GBP [ Gore et al. 2007 ; Perez et al. 2010 ]. Cela peut être lié au fait que de nombreux médecins se sentent mal à l'aise avec le dosage du GBP et qu'ils ne comprennent pas les niveaux de dosage appropriés avec le GBP. Pour les patients atteints d'épilepsie partielle, une méta-analyse d'essais contrôlés randomisés de PGB et de GBP a révélé que la PGB avait amélioré les taux de réponse à des doses de 300 à 600 mg par rapport à la GBP à 1200 à 1800 mg [ Delahoy et al. 2010 ]. De plus, chez les patients souffrant de trouble anxieux généralisé, la consommation de benzodiazépines était réduite plus facilement chez les patients recevant du PGB que chez les patients recevant du GBP [ Bramness et al. 2010 ]. Utilisation du PGB dans le trouble anxieux généralisé [ Feltner et al. 2003 ; Pohl et al. 2005 ] est également utile pour indiquer quand le PGB doit être utilisé chez les patients atteints de NeP et de trouble anxieux généralisé.
Évaluation de la sécurité : profil des effets indésirables

Dans la plupart des études publiées, le PGB a été généralement bien toléré, à la fois dans les études cliniques de pré-commercialisation et dans les études de post-commercialisation. La majorité des EI ressentis sont notés comme étant de gravité légère ou modérée seulement. Souvent, ces EI sont transitoires et présents dès le début des thérapies avant une résolution ultérieure, ce qui suggère qu'ils sont autolimités. Lorsqu'ils sont présents après le début, les EI peuvent se dissiper au cours des 2 à 4 premières semaines d'utilisation. Globalement, les EI dus au PGB sont généralement tolérés [ Hindmarch et al. 2005 ] et associée à la dose de PGB reçue ( Tableau 4 ). Les profils d'EI avec PGB semblent être comparables parmi toutes les populations de patients pour l'incidence ; ceci est vrai pour le sexe et pour l'âge [ Chiechio et al. 2009 ].
Table 4.
Table 4.
Événements indésirables les plus fréquents par groupe de traitement, âge et type de douleur neuropathique.

On ne sait pas si les EI avec PGB diffèrent de ceux avec GBP, car il n'y a pas de comparaisons directes des deux agents. Alors que la plupart des études examinant la GBP comportaient des dosages variables [ Rice et Maton, 2001a ; Rowbotham et al. 1998 ], la plupart des essais PGB ont utilisé des doses fixes sans titration. Ces différences dans la conception des études pourraient avoir un impact sur l'incidence des EI trouvés dans les études publiées. Malgré ces différences dans la conception des essais, l'examen des études disponibles montre que les profils d'EI semblent assez similaires. Il est possible que la GBP entraîne plus fréquemment des nausées et de la diarrhée [ Parke-Davis, 2005 ], mais cela reste incertain.
Effets indésirables sur le système nerveux central

Les effets indésirables les plus courants observés dans les essais sur le PGB, survenant chez au moins 10 % de tous les groupes d'âge ou de dosage, sont les étourdissements et la somnolence ( tableau 4 ). L'incidence de ces EI les plus courants augmente avec des doses plus importantes de PGB. Cependant, il est peu probable que cet effet lié à la dose soit lié à l'âge de la dose administrée aux patients plus âgés. Les étourdissements et la somnolence surviennent tous deux avec une fréquence modérée ; des étourdissements surviennent chez 31 % des patients traités par PGB contre 9 % de ceux recevant un placebo. La somnolence est légèrement moins fréquente, étant ressentie par 22 % des patients traités par PGB contre 7 % de ceux recevant un placebo [ Pfizer, 2005 ]. Les étourdissements et la somnolence, seuls ou ensemble, peuvent altérer les capacités d'exécution de fonctions professionnelles potentiellement dangereuses, telles que la conduite ou l'utilisation de machines complexes ou lourdes. Ces EI surviennent souvent lorsque la PGB est initiée, ces EI diminuant souvent après des semaines de traitement avec la PGB. Pour les essais cliniques examinant la DPN ou la PHN, 9 à 14 % des patients recevant du PGB et 4 à 7 % de ceux recevant un placebo ont interrompu le traitement prématurément en raison d'EI. Comme on pouvait s'y attendre compte tenu de leur fréquence, les étourdissements (3 à 4 %) et la somnolence (2 à 3 %) sont les EI les plus fréquents entraînant l'arrêt du médicament.

Lorsque l'arrêt du PGB est prévu, une réduction progressive doit se produire. Un arrêt brutal du PGB a été rarement associé au développement d'un syndrome similaire au sevrage de l'alcool ou des benzodiazépines. Cela peut également être lié au prétendu mécanisme d'action du PGB au niveau du GABA [ Norton, 2001 ]. Ces symptômes de sevrage peuvent persister pendant 1 à 2 jours en cas d'arrêt brutal des gabapentinoïdes. Parallèlement au retrait de l'arrêt du traitement, un potentiel d'abus de PGB a été décrit. Cela a conduit à des recommandations de prudence et de surveillance chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie en Europe [ Pfizer, 2005 ]. Ceci n'est pas prévu par la plupart des cliniciens, car les gabapentinoïdes ne sont pas considérés comme des substances contrôlées dans la plupart des pays (le PGB est une substance contrôlée de l'annexe V aux États-Unis). Il est possible que les effets psychoactifs des gabapentinoïdes puissent contribuer à l'abus chez un très petit nombre de patients, mais certainement pas chez le patient moyen [ Chalabianloo et Schjott, 2009 ]. Étant donné que l'euphorie a été décrite chez les patients recevant le PGB plus que prévu chez les patients recevant le placebo, et que d'autres symptômes tels que la nervosité, la pensée anormale, la dépersonnalisation et l'amnésie ont été décrits avec l'utilisation de gabapentinoïdes, le clinicien doit être attentif à ces manifestations peu fréquentes du PGB utiliser. Par conséquent, chez les patients ayant des antécédents d'abus de substances (principalement pour les benzodiazépines) [ Schwan et al. 2010 ] ou d'alcoolisme, la prescription de PGB doit être prudemment supervisée par le clinicien [ Schifano et al. 2011 ].

D'autres EI possibles affectant le système nerveux central comprennent le flou visuel, l'asthénie, l'euphorie, le déséquilibre de la marche et les difficultés cognitives (principalement de concentration ou d'attention). Une plus grande proportion de patients traités par PGB ont signalé un flou visuel (7 %) par rapport aux patients recevant un placebo (2 %) ; dans la plupart des cas, le flou visuel disparaît avec la poursuite de l'administration de PGB. En présence d'insuffisance rénale, l'intoxication au PGB peut entraîner une encéphalopathie associée à des ondes triphasiques à l'électroencéphalographie [ Lee, 2012 ].
Effets systémiques indésirables

Les effets indésirables systémiques possibles comprennent l'œdème périphérique, la bouche sèche, la prise de poids, l'infection, l'augmentation de l'appétit et la constipation. La cause de l'œdème périphérique dû aux gabapentinoïdes est inconnue, mais elle est relativement fréquente. Le traitement par PGB entraîne un œdème périphérique chez 7,6 % des patients, contre 0,4 % des patients recevant un traitement par placebo ( tableau 4 ). Cet EI a entraîné 0,5 % des abandons liés au PGB dans les essais cliniques, contre 0,2 % des patients recevant le placebo. Il ne semble pas y avoir d'association entre l'œdème périphérique et les complications cardiovasculaires (hypertension ou insuffisance cardiaque congestive), ou avec une diminution de la fonction rénale ou hépatique. Par conséquent, on pense que l'œdème périphérique qui se produit semble être bénin, mais toujours intolérable chez certains patients. De même, la bouche sèche survient sans pharmacomécanisme connu chez 4,2 % des patients recevant du PGB et semble être dose-dépendante ; pendant ce temps, seulement 0,4 % des patients recevant le placebo ont noté une bouche sèche.

Il n'est pas clair si le traitement PGB est associé à un gain de poids. Pour les essais cliniques contrôlés portant sur l'utilisation de la PGB pendant 14 semaines au maximum, une prise de poids d'au moins 7 % par rapport au poids initial a été décrite pour 9 % des patients traités par la PGB ; cela n'a été constaté que chez 2 % des personnes recevant un placebo [ Pfizer, 2005 ]. Cependant, les données regroupées ont montré que la majorité des patients traités par PGB maintiennent leur poids dans une fourchette de ± 7 % [ Cabrera et al. 2012 ]. Si un gain de poids se produit, il peut survenir tôt ou tard après le début du PGB [ Cabrera et al. 2012 ]. Malgré ce gain de poids potentiel chez au moins certains patients recevant du PGB, seule une poignée (0,3 %) des patients traités au PGB se sont retirés de l'étude. Le gain de poids associé au PGB semble être lié à la dose et à la durée d'exposition au PGB ; cependant, il n'est pas associé à des valeurs de référence pour l'indice de masse corporelle, le sexe ou l'âge. De plus, la prise de poids ne s'est pas produite de façon isolée chez les patients développant un œdème périphérique. Malgré la possibilité de prise de poids, il n'y a pas de détérioration de la glycémie chez les patients diabétiques dans les essais cliniques contrôlés et ouverts à plus long terme [ Pfizer, 2005 ]. De plus, il existe une interaction potentielle avec un médicament antidiabétique thiazolidinedione; des fréquences plus élevées de gain de poids et d'œdème ont été observées chez les patients prenant du PGB en association avec ces médicaments antiglycémiants.

Alors que l'infection est répertoriée comme un EI dans les essais évaluant la PGB [ Feltner et al. 2003 ], la nature de cette infection n'a jamais été élucidée. En conséquence, ces infections ont été présumées virales. Il convient également de noter que l'asthénie imite les symptômes infectieux et que, par conséquent, le diagnostic d'infection peut être erroné.

Bien qu'inhabituelle, voire rare, une éruption cutanée en tant qu'EI due à l'utilisation de gabapentinoïdes est possible. L'incidence déclarée des éruptions cutanées avec les gabapentoïnoïdes varie de 0,3 % à 1,3 % [ Arif et al. 2007 ]. L'incidence des éruptions cutanées peut être plus élevée chez les patients âgés, chez qui elle a été rapportée à 5,2 % [ Rowan et al. 2005 ]. La forme d'éruption la plus préoccupante est une éruption vésiculobullaire purpurique sévère qui peut évoluer vers le syndrome de Stevens-Johnson. Des études cliniques de phase III ont rapporté que de telles éruptions cutanées se produisaient rarement, tandis qu'un seul cas d'éruption diffuse étendue, érythémateuse, maculopapuleuse, vésiculeuse, hyperkératosique et coalescente a été signalé peu après le début du PGB pour NeP [ Smith et al. 2008 ]. D'autres EI assortis ont été décrits de manière irrégulière, y compris les myoclonies [ Huppertz et al. 2001 ], astérixis [ Heckmann et al. 2005 ] et la gynécomastie [ Malaga et Sanmarti, 2006 ]. Un seul cas d'encéphalopathie et d'œdème du corps calleux survenant après un arrêt brutal du PGB a été décrit [ Oaklander et Buchbinder, 2005 ; Prilipko et al. 2006 ]. Enfin, il y a un seul rapport de rhabdomyolyse survenant chez un patient avec un traitement combiné PGB et simvastatine, un EI connu avec ce dernier médicament [ Kaufman et Choy, 2012 ].

Tout risque de néoplasie avec PGB n'est pas clair. précliniques in vivo sur la cancérogénicité à vie du PGB ont déterminé des incidences étonnamment élevées d'hémangiosarcome chez deux souches de souris différentes [ Anonyme, 2005 ]. Cependant, il n'est pas certain que cela ait une signification clinique. Dans des essais cliniques évaluant différentes populations de patients avec près de 6400 années-patients d'expérience chez des patients âgés de plus de 12 ans, la présence de tumeurs préexistantes nouvellement découvertes ou s'aggravant a été constatée chez un total de 57 patients. Il n'est pas clair si c'est plus que prévu pour le moment [ Anonyme, 2005 ].

La tératogénicité est ressentie comme étant de faible probabilité avec le PGB. En conséquence, la catégorie de grossesse C a été attribuée au PGB par la Food and Drug Administration des États-Unis. Des études précliniques sur des animaux ont rapporté une incidence accrue d'anomalies structurelles chez les fœtus ainsi que de toxicité pour le développement, y compris un retard de croissance, un dysfonctionnement du système nerveux et reproducteur et même la mortalité. Le PGB étant capable de traverser le placenta, de tels effets tératogènes potentiels doivent être considérés comme possibles. Malgré les données précliniques, aucune donnée contrôlée n'existe pour les grossesses humaines. Par conséquent, le PGB ne devrait être proposé qu'aux femmes enceintes en l'absence d'autres options, les avantages de l'utilisation l'emportant sur les risques potentiels et théoriques. Pour les hommes recevant du PGB, des informations sur un risque possible de tératogénicité à médiation masculine doivent être fournies. Des études précliniques sur des animaux ont démontré une incidence plus élevée de malformations spécifiques du crâne avec une ossification avancée ou retardée, une incidence plus élevée d'anomalies squelettiques, une masse corporelle fœtale plus faible et des malformations viscérales chez les animaux mâles recevant de la PGB. De plus, les descendants âgés présentent un dysfonctionnement neurocomportemental et reproductif. Bien que cela puisse lier la modification synaptique aux gabapentinoïdes [ Eroglu et al. 2009 ], ce n'est pas clair. La PGB est présente dans le lait maternel des animaux. Nous ne sommes pas clairs sur l'excrétion de PGB dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il est possible que le PGB soit présent. Par conséquent, les décisions doivent être prises de concert entre le clinicien et le patient concernant la nécessité d'arrêter l'allaitement ou l'utilisation du PGB, en tenant compte des avantages et des risques appropriés.
Réactions idiosyncrasiques et d'hypersensibilité

Il existe de rares descriptions de PGB associées à des réactions d'hypersensibilité [ Smith et al. 2008 ]. Ces EI comprennent les cloques cutanées, l'urticaire, les éruptions cutanées, l'érythème, la dyspnée et la respiration sifflante. Une autre réaction possible décrite est l'œdème de Quincke. Cela peut se manifester par un gonflement du visage, de la langue, des lèvres, des gencives, de la gorge et du larynx, et peut mettre la vie en danger avec une insuffisance respiratoire. Si ces symptômes surviennent, comme avec tout autre médicament, il est essentiel que le PGB soit interrompu immédiatement. Il est possible que d'autres médicaments capables d'induire un œdème de Quincke, comme les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, présentent un risque accru de développer un œdème de Quincke.
Problèmes d'interaction médicamenteuse

Les interactions entre les gabapentinoïdes et d'autres médicaments sont très rares. Ceci est principalement dû au fait que les gabapentinoïdes ne présentent aucune liaison substantielle aux protéines plasmatiques. De plus, la PGB n'a pas de propriétés d'induction ou d'inhibition des principales isoenzymes du système du cytochrome P450 in vitro et la pharmacocinétique de la PGB n'est pas affectée par les polymorphismes génétiques des isoenzymes du cytochrome P450 [ Bockbrader et al. 2010 ]. La co-administration de PGB n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique du GBP, de l'oxycodone, du lorazépam, des contraceptifs oraux ou de l'éthanol in vivo . Pour chacune de ces raisons, les interactions médicamenteuses avec les gabapentinoïdes sont improbables. Pour les autres antiépileptiques, à l'exclusion possible de la tiagabine, il peut y avoir des interactions pharmacocinétiques négligeables d'importance clinique [ Bockbrader et al. 2011 ]. A l'inverse, il n'existe pas de médicament particulier présentant un risque d'interaction majeure avec le PGB [ Cada et al. 2006 ].
Conclusion

La PGB est désormais une considération majeure pour la gestion pharmacologique de la NeP dans la DPN, la PHN et d'autres conditions. L'efficacité du soulagement de la douleur a été démontrée dans les conditions de NeP, y compris la DPN, la PHN, la lombalgie avec ou sans radiculopathie, la NeP post-traumatique, la fibromyalgie et les NeP centrales telles que les lésions médullaires. Son efficacité pour le soulagement de la douleur est comparable à celle d'autres médicaments utilisés dans les affections NeP et avec un profil d'EI bénin. En tant que tel, le PGB doit être considéré comme un agent de première intention à côté de la duloxétine et des antidépresseurs tricycliques pour la plupart des populations de patients atteints de NeP. Lors de l'initiation du traitement, il est important de commencer avec une faible dose de PGB et de procéder à une titration lente. Une administration biquotidienne est recommandée pour maintenir l'observance du patient. Chez les patients insuffisants rénaux, le schéma posologique de la PGB doit être effectué en tenant compte de la CLCr et d'une réduction appropriée de la posologie. La posologie efficace diffère d'un patient à l'autre, 300 à 600 mg par jour étant généralement les plus efficaces. L'absence d'interactions médicamenteuses avec le PGB facilite la prescription pour le clinicien non spécialiste. Les cliniciens et les patients doivent être conscients des effets indésirables typiques, notamment la somnolence, les étourdissements, l'œdème périphérique et la bouche sèche. Lorsque l'arrêt du PGB est nécessaire, il est préférable d'effectuer un sevrage lent sur plusieurs jours avant l'arrêt. Pour les situations dans lesquelles la monothérapie est insuffisante pour la prise en charge de la NeP, la thérapie combinée est à envisager. Le mécanisme d'action de la PGB doit être différent de celui de l'adjuvant, de sorte que les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs sélectifs de la recapture sérotoninergique et noradrénergique, un autre anticonvulsivant, un opioïde ou même un cannabinoïde doivent être envisagés en fonction du patient. Dans l'ensemble, le PGB est un médicament précieux et très bénin à utiliser dans le traitement de la NeP. Au fur et à mesure que notre connaissance du PGB dans différentes situations cliniques augmente, il est prévu qu'une plus grande confiance se développera pour son utilisation.
Notes de bas de page

Financement : le Dr Toth n'a reçu aucun financement pour la création de ce manuscrit.

Déclaration de conflit d'intérêts : Le Dr Toth a reçu des fonds pour la recherche scientifique fondamentale et clinique des Instituts de recherche en santé du Canada, de l'Alberta Heritage Foundation for Medical Research, de la Juvenile Diabetes Research Foundation, de Pfizer Canada, de Valeant Canada, de Lilly Canada et de Baxter International. Il a reçu des honoraires de conférencier de Pfizer Canada, Valeant Canada et Lilly Canada.

Article information
Ther Adv Drug Saf. 2014 février ; 5(1) : 38–56.
doi : 10.1177/2042098613505614
PMCID : PMC4110876
PMID : 25083261
Cory Toth auteur correspondant
HMRB Room 155, Department of Clinical Neurosciences, University of Calgary, 3330 Hospital Drive NW, Calgary, Alberta, Canada T2N 4N1
auteur correspondantAuteur correspondant.
Courriel : ac.wahs@htotyroc
Copyright © Le(s) auteur(s), 2013
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prescripteur a écrit

Bonjour, voici un article complet avec la traduction google. Amicalement

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4110876/

Évaluation de la sécurité : profil des effets indésirables
(...)
Les étourdissements et la somnolence, seuls ou ensemble, peuvent altérer les capacités d'exécution de fonctions professionnelles potentiellement dangereuses,
telles que la conduite ou l'utilisation de machines complexes ou lourdes.
Ces EI surviennent souvent lorsque la PGB est initiée, ces EI diminuant souvent après des semaines de traitement avec la PGB.
(...)
Lorsque l'arrêt du PGB est prévu, une réduction progressive doit se produire.
(...)
Les effets indésirables systémiques possibles comprennent l'œdème périphérique, la bouche sèche, la prise de poids,
l'infection, l'augmentation de l'appétit et la constipation.
(...)
Les interactions entre les gabapentinoïdes et d'autres médicaments sont très rares.
Ceci est principalement dû au fait que les gabapentinoïdes ne présentent aucune liaison substantielle aux protéines plasmatiques.
De plus, la PGB n'a pas de propriétés d'induction ou d'inhibition des principales isoenzymes du système du cytochrome P450 in vitro
et la pharmacocinétique de la PGB n'est pas affectée par les polymorphismes génétiques des isoenzymes du cytochrome P450
[ Bockbrader et al. 2010 ].

Merci pour le lien et la traduction.

J'ai noté effectivement que l'effet hypnotique (tout comme les étourdissements) disparaissaient en quelques semaines.

Par contre, l'effet anxiolytique semble rester.
La constipation aussi mais à dose de 300 mg par jour elle reste légère.

alex_pa a écrit

LeDoc86 a écrit

par conte les fringales sont le grand problèmes de mon coté.

J'ai noté aussi un regain d'appétit. ll faut que je me contrôle tout le temps.

LeDoc86 a écrit

attention elle a un gros potentielle addictif .

Mon psychiatre m'a prévenu. Si on veut arrêter, on doit le faire trèèèès doucement.

LeDoc86 a écrit

mais perso on me le prescrit pour ces 3 "bienfaits" marquer sur la notice (douleurs neuro , épilepsie et TAG mais attention le problèmes ces qu'en france elle na pas AMM pour le trouble anxieux généraliser .

Je vis en Belgique et mon psychiatre n'a pas de problème pour me prescrire de la prégabaline.

LeDoc86 a écrit

PS : je suis a 500 mg , 150 matin 100 le midi 150 le soir ! et ouii au long thermes cela fontionne .

Si la prégabaline fonctionne sur le long terme contre l'anxiété alors c'est une bonne nouvelle pour moi.

Merci pour le retour d'expérience.

ces normal et fais avec plaisir

ouiii si tu reste sur les dosages basiques sans faire d'extra 's cela marche ;)et au long therme , pour sur comparer a certain antalgiques ou benzo d'ailleurs au Angleterre ils appellent cela le nouveau valium mais ca fait des ravages même si la posologie max est de 1200 en général ces 600 mg ;
les mec prennent ca en une fois sans avoir de tolérance et il se mange des perche sa a des effets récréatif proche de la kétamine et meme encors  plus du Ghb . tape pregabaline sur wikipedia tu va voir et apprendre plein de truc !
jai un pote blédard qui lui m'expliquer qu'en moyenne orient le lyrica apeller (madame courage) ou (fusée) servait a doper les soldats et sévader les jeunes ces un fléau la ba ^^  bon je me suis  étaler
bien a toi et soirée bonne