[ Interaction & Mélange ]

Interactions tramadol et capsaïcine (piment,...) ?

Mécanismes de l'analgésie induite par la capsaïcine

Les effets de la capsaïcine sur la nociception ne se limitent pas à sa capacité à provoquer de la douleur. En fait, des doses élevées ou répétées de capsaïcine induisent une sensation de douleur initiale suivie d'une analgésie [76]. Cette perte de sensibilité aux stimuli douloureux a été observée en réponse non seulement à des stimuli thermiques, mais aussi à des stimuli nocifs mécaniques et chimiques [77].

Les mécanismes sous-jacents de l'analgésie induite par la capsaïcine sont de plus en plus étudiés. Après une exposition à une dose élevée ou répétée de capsaïcine, les récepteurs TRPV1 entrent dans un état réfractaire communément appelé désensibilisation, ce qui entraîne une inhibition de la fonction des récepteurs [78,79,80] (Figure 3). La désensibilisation induite par la capsaïcine implique des mécanismes qui ne sont pas entièrement compris. Il existe des preuves que ce processus inclut l'épuisement de neuropeptides tels que la substance P dans les fibres nerveuses exprimant TRPV1 [81,82], et une augmentation des niveaux de calcium intracellulaire par inhibition des canaux calciques activés par haute tension (HVA) et par basse tension (type T) [83,84,85]. Un effet retardé ou secondaire dû à l'influx de calcium est l'activation de protéines dépendantes du calcium qui conduit à la désensibilisation de TRPV1 [55,56]. Par exemple, un multi-liaison de ligands dans le domaine de répétition d'ankyrine cytosolique (ARD) de TRPV1 permet la liaison de l'ATP intracellulaire à des poches spécifiques de TRPV1-ARD et sensibilise ce récepteur [55]. D'autre part, la désensibilisation de TRPV1 se produit lorsque la calmoduline (CaM) se lie de manière dépendante du calcium dans les mêmes poches que l'ATP, car une mutation dans ces poches élimine la désensibilisation en l'absence d'ATP [55]. Plus précisément, la calcineurine, une enzyme dépendante de CaM et du calcium, déphosphoryle les résidus Thr370 qui avaient été précédemment phosphorylés par la PKA [56]. De plus, la calcineurine régule à la baisse les canaux calciques HVA limitant l'influx de calcium dans les neurones des ganglions de la racine dorsale (DRG) [57] (Figure 3). Dans l'ensemble, ces mécanismes conduisent à la désensibilisation de TRPV1 et expliquent l'analgésie induite par la capsaïcine.

En plus du mécanisme de désensibilisation de TRPV1, de nouvelles preuves ont émergé montrant l'efficacité de la capsaïcine en tant qu'analgésique [86]. La capsaïcine active TRPV1, ce qui inhibe les protéines Piezo, une famille de canaux ioniques cationiques sélectifs des mammifères qui répondent à l'étirement mécanique [86]. L'inhibition des protéines Piezo se produit en raison de l'activation dépendante du calcium de la phospholipase Cδ (PLCδ), qui épuise les phosphoinositides. En fait, l'injection de phosphoinositides dans le cytosol par clamp de patch excisé à l'intérieur vers l'extérieur réduit le courant entrant de déclin des canaux Piezo et inverse l'inactivation [86]. Par conséquent, l'épuisement de ces phosphoinositides est corrélé à l'inhibition de la stimulation mécanique des canaux Piezo par l'inhibition du courant entrant [86]. Ce travail révèle, au moins en partie, comment la capsaïcine locale produit une analgésie mécanique.

L'analgésie induite par la capsaïcine est également liée à la dégénérescence des fibres sensorielles [87,88,89,90]. Les mécanismes par lesquels la capsaïcine provoque la mort cellulaire ne sont pas complètement compris. Des études récentes indiquent que l'un des mécanismes les plus probables est l'apoptose via l'activation des caspases. Une étude in vitro a démontré que la capsaïcine induit une fragmentation de l'ADN et une réduction du noyau de manière dépendante des caspases, secondaire à la mort cellulaire des neurones sensoriels. De plus, le processus de mort cellulaire déclenché par la capsaïcine via TRPV1 est directement lié à la transition de perméabilité mitochondriale [91]. D'autre part, la capsaïcine peut promouvoir la mort cellulaire par des mécanismes indépendants de l'apoptose, tels que le gonflement cellulaire et la formation de vésicules dans la membrane. Ces mécanismes dépendent de l'influx de sodium extracellulaire via TRPV1, qui est à son tour contrôlé par la concentration intracellulaire de calcium [92]. L'analgésie induite par la capsaïcine est plus prolongée dans des conditions inflammatoires que dans des conditions basales [93,94]. Alors que l'injection intraplantaire de 10 µg de capsaïcine chez des souris témoins a produit une analgésie pendant 2 jours, dans des groupes stimulés avec de la carraghénine ou de l'adjuvant complet de Freund (CFA), la même dose de capsaïcine produit un effet analgésique pendant 6 et 30 jours, respectivement [94]. Cette augmentation de l'analgésie induite par la capsaïcine pendant l'inflammation est probablement liée à une désensibilisation facilitée de TRPV1 [93,94] due à l'expression de TRPV1 [40,95].

En plus des changements périphériques, des mécanismes supraspinaux modulent également l'analgésie induite par la capsaïcine. L'injection sous-cutanée de capsaïcine réduit significativement le réflexe d'ouverture de la mâchoire et augmente le seuil de retrait à la stimulation mécanique chez le rat anesthésié, et ces deux effets sont empêchés par une microinjection d'antagonistes dopaminergiques ou opioïdes dans le noyau accumbens. L'inhibition tonique GABAergique de la neurotransmission dans la médulla ventromédiale rostrale (RVM) est également impliquée dans la modulation de l'analgésie induite par la capsaïcine. En accord, l'injection de muscimol (agoniste des récepteurs GABA-A), mais pas de naloxone dans la RVM, empêche l'inhibition induite par la capsaïcine du réflexe d'ouverture de la mâchoire [96]. Cet effet analgésique a été inversé par une injection intrathécale d'antagonistes des récepteurs GABA-B et µ-opioïdes, indiquant que l'activation des récepteurs inhibiteurs spinaux est un mécanisme important de l'analgésie induite par la capsaïcine [97]. Une augmentation de l'activité opioïde est également observée dans le noyau arqué de l'hypothalamus des rats, comme l'indique l'expression de l'ARNm de proopiomélanocortine (POMC), un précurseur de la β-endorphine, 20 minutes après l'injection sous-cutanée de capsaïcine [98] (Figure 4).

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