[ Micro-dosage ]

Depression, comment marche le microdosage

zizitaupe_meilleure_bande a écrit

G-rusalem

Est-ce qu’il y a des cas recensés? Ou est-ce juste théorique?  j’ai lu qq part que ça reste théorique pour l’instant…

Je ne pense pas qu'il y ait des cas recensés, c'est bien trop tôt. Étant donné que comme dit MG, prouver que ça peut créer des valvulopathies ça doit être hyper galère. C'est un truc que tu développes en plusieurs années. Mais l'ampleur du phénomène est impressionnante. Sur le reddit dédié au microdosage, il y a 217000 personnes !

Il y a 2 conclusions que je fais à la lecture de cet abstract. De 1. Il ne faut pas s'inquiéter de développer une valvulopathie quand tu prends des doses occasionnelles de psychédéliques. De 2. En 2021, le risque théorique d'avoir des valvulopathies avec le microdosage et ses prises fréquentes, n'as toujours pas été totalement écarté, ce qui nécessite de plus amples études.

Quand je vois le "protocole" de Stamset, qui n'a de protocole que le nom, en mode 5/7 avec en combo des compléments alimentaires qu'il vend, ça m'énerve vraiment. Il n'y a aucune base scientifique solide vis-à-vis de ça et en plus c'est bien plus dangereux face au risque (théorique) possible. Et il y a des effets secondaires au microdosage, comme de l'anxiété jamais/parfois/souvent selon les personnes.

Personnellement, j'ai trouvé ça très utile pour mon sommeil il y a quelques mois. Je m'en suis pas rendu compte, mais mes insomnies m'avaient créé une certaine angoisse de performance du sommeil (ça a l'air ridicule dit comme ça). Et le microdosage m'a permis de dissiper cette angoisse quand je m'endormais, et me relier au plaisir simple d'être dans mon lit le soir. Casser l'association dormir = galère dans mon cerveau, et augmenter la qualité de mon sommeil. Cette angoisse n'est pas réapparue. J'ai aussi noté un effet positif potentiel du microdosage avant d'aller en séance avec ma psychologue EMDR.

Je trouve l'idée intéressante, passionnante même. Les gens expérimentent à tout va là-dedans. Pour ma part, je le fais aussi même si maintenant beaucoup moins. Mais il faut à mon sens rappeler les risques, la limite de nos connaissances à l'heure actuelle. Et pas inciter les gens à en prendre 5/7 sans aucune base solide au minimum quoi. Qu'ils ne croient pas que parce que c'est "naturel", la psilocybine est totalement transparente pour l'organisme.

Après si l'effet positif réel est validé, en fait, même sans ça, la recherche est en train de reprendre vraiment fort au niveau psychédélique. Et à terme, ou pourra pourquoi pas faire du design sélectif de composés activant le récepteur 5HT2A (apparemment responsable de la majorité des effets neuroplastiques et hallucinogènes) de façon sélective, sans activer le récepteur 5HT2B responsable des valvulopathies notamment. C'est maintenant possible grâce aux avancées énormes des 10 dernières années (voir 5 dernières années) sur la résolution de structure expérimentale de tous ces récepteurs. On connaît bien mieux leur agencement dans l'espace, on peut donc créer rationnellement des nouveaux composés avec encore plus de sélectivité. Des groupes l'ont déjà fait, pas dédiés à faire des psychédéliques, mais il y a déjà eu des preuves de la fonctionnalité du concept.

En fait je peux même vous montrer le truc rapidement, c'est passionnant, enfin de mon point de vue. Il y a une structure expérimentale du 5HT2B lié au LSD qui est sortie en 2016 je crois, et une structure du 5HT2A qui est sortie en 2020, lié au 25-CN-NBOH (un anaolgue des NBomes ?). Quand on les superpose et qu'on zoom sur le site actif, ça donne ça :

Les tubes, c'est une représentation de la structure du récepteur, et des tubes partent les chaines latérales des acides aminés qui font des interactions avec les molécules. En vert c'est le récepteur 5HT2A et en gris le 25-CN-NBOH. Et en bleu, c'est le récepteur 5HT2B avec le LSD en magenta.

Ce qu'on vois c'est que les 2 sites actifs des récepteurs sont extrêmement proches. Mais dans le cercle en rouge pointillés, y'a une petite différence. Y'a une sérine (un acide aminé hydrophile, qui aime l'eau) qui fait une liaison hydrogène avec le LSD dans le cas du 5HT2B, alors que c'est une alanine (un acide aminé hydrophobe qu'aime pas l'eau) dans le cas du 5HT2A. L'image est de mauvaise qualité car j'ai pas trop le temps, mais tout le jeu c'est de créer par exemple un LSD avec une partie plus hydrophobe à ce niveau là, pour qu'il rentre mieux dans le 5HT2A que le 5HT2B.

Bref, je me suis perdu en route, bonne journée

Dernière modification par g-rusalem (28 septembre 2022 à  08:49)

zizitaupe_meilleure_bande a écrit

G-rusalem pour le côté neurochimique, désolé mais je suis nul avec la compréhension de tout ça. Mais à la fin de ton poste voulais tu dire qu’il y’a la possibilité de créer une nouvelle molécule encore plus hallucinogène/neuro plastifiant (??) ?  Une molécule plus lsd que le lsd?

Ce que je suggérais, c'est qu'il est possible de modifier le LSD pour qu'il se lie toujours autant au récepteur 5HT2A responsable des effets hallucinogènes, mais beaucoup moins au récepteur 5HT2B, responsable des valvulopathies.

On a vraiment un travail de fond à faire sur la compréhension des mécanismes moléculaires de l'expérience psychédélique. Mais une fois que ça sera bien saisi, on sera à même de faire du design de composés avec des effets secondaires moins importants, tout en gardant les effets thérapeutiques initiaux.

Et à ça, je faisais une petite suggestion imagée ou je superposais les 2 récepteurs impliqués, 5HT2B et 5HT2A (le LSD se lie aux 2) pour vous montrer que l'endroit où se lie les molécules, c'est le même au niveau de la position, et presque les mêmes au niveau de la forme si tu veux.

Donc, on a une clef, et 2 serrures ouvertes par cette clef. Et tout le jeu, c'est de jouer avec la forme de la molécule (la clef), pour que la clef ouvre une serrure, mais pas l'autre, malgré qu'elles soient presque exactement les mêmes.

Dernière modification par g-rusalem (28 septembre 2022 à  18:10)

Dernière modification par prescripteur (06 octobre 2022 à  11:17)

Votre dernier article est très intéressant prescripteur lorsqu'ils parlent d'une des IRSS comme une potentielle cause rare (a l'heure actuelle totalement discutée) de valvulopathies.

Une régurgitation structurelle sévère de la TV a été diagnostiquée chez ce patient. Sur la base d'examens approfondis visant à exclure d'autres causes de valvulopathie, nous privilégions le diagnostic de VHD d'origine médicamenteuse (DI-VHD), lié à une prise prolongée d'ISRS. Bien que le mécanisme physiopathologique exact par lequel ces produits pharmaceutiques peuvent provoquer des modifications morphologiques et fonctionnelles des valvules cardiaques ne soit pas entièrement compris, il a été observé que le DI-VHD rappelle la cardiopathie carcinoïde.1 En raison des similitudes entre la DI-VHD et la cardiopathie carcinoïde, il a été découvert que la DI-VHD est médiée par les voies de signalisation du récepteur 5-hydroxytryptamine 2β.1 ,2 Les agents sérotoninergiques ou leurs métabolites qui interagissent spécifiquement avec ce récepteur peuvent donc provoquer une DI-VHD de type carcinoïde. Pourtant, l'association entre les ISRS/IRSN et le VHD est controversée, et les mécanismes physiopathologiques qui pourraient sous-tendre une relation causale restent énigmatiques. En ce qui concerne les ISRS, des études cas-témoins limitées et de petite taille ont été rapportées. Mast et al.4 ont rapporté une évaluation rétrospective de la sécurité des médicaments et n'ont pas réussi à établir une association entre les ISRS et la régurgitation valvulaire cardiaque. Une étude prospective multicentrique française n'a pas soutenu un rôle valvulopathique des ISRS chez les patients exposés au benfluorex.5 De Backer et al.6 ont étudié rétrospectivement le risque de VHD en relation avec l'utilisation des ISRS. Ils ont observé une association entre l'utilisation d'antidépresseurs sérotoninergiques et une augmentation dose-dépendante du taux de régurgitation valvulaire. En général, les difficultés d'interprétation des résultats controversés de l'ID-VHD sont liées au risque inhérent de biais et de confusion dû à des problèmes méthodologiques dans la conception des études, au type de populations étudiées, au faible nombre de patients inclus, à la nature rétrospective des études, à la courte durée du suivi, aux évaluations échocardiographiques non aveugles et aux définitions variables de l'ID-VHD évaluée par échocardiographie7.

Même si les ISRS ou les IRSN sont réellement à l'origine de la DI-VHD, un dysfonctionnement valvulaire significatif peut être un événement rare, malgré le grand nombre de patients traités par des ISRS ou des IRSN. Les événements rares sont (statistiquement) difficiles à établir une relation cause-conséquence correcte, car d'autres causes concomitantes de valvulopathie peuvent être plus fréquentes chez ces patients. Par conséquent, l'exclusion d'autres causes potentielles du phénotype valvulaire dégénératif actuel est obligatoire. Sur la base (1) de l'exclusion d'autres causes potentielles pour le phénotype TV, (2) des lésions dégénératives similaires observées sur la valve mitrale et aortique chez notre patient, et (3) de l'observation de plaques collées à l'examen histopathologique, nous apportons la preuve d'une valvulopathie induite par les ISRS/IRSN. Certes, notre rapport de cas a déclenché un examen minutieux pour savoir si l'identification histopathologique d'une " plaque de type carcinoïde " est la lésion pathognomonique pour diagnostiquer une DI-VHD sérotoninergique. En effet, le biais de déclaration dans les études précédentes sur les valvulopathies à médiation sérotoninergique peut avoir négligé la présence de telles lésions dégénératives dans d'autres causes ou voies de valvulopathie dégénérative alternative (sans effectuer d'examens histologiques des valves réséquées dans ces cas). Par conséquent, des recherches supplémentaires sur cette question peuvent être nécessaires, et il faut rester vigilant quant à une éventuelle DI-VHD dans la pratique clinique.