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Dernière modification par Snap2 (27 décembre 2020 à 00:53)
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plotchiplocth a écrit
anonyme 710 a écrit
Edit : Merci pour la réputation MG mais si tu m'explique comment créer une page WIKI sur la sérotonine, je suis chaud
Salut! Et merci pour ta bien longue contribution.
Nous en discutons dans l'équipe modération (c'est les fêtes, pas trop vite dsl) et je reviens vers toi.
Ca le fait?
A bientôt
Salut,
J'en ai parler à pierre il à complètement validé. J'ai commencé à l'écrire mais avec les fêtes j'ai fait une pause.
Je vais bientôt continuer :)
Merci à l'équipe de modo hehe
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Morning Glory a écrit
anonyme 710 a écrit
si tu repasses dans le coin, que penses-tu de ça?
Snap2:
Activer les D2 revient à réduire l'activité des autres D, notamment la famille D1 (1, 3, 4). Donc ton antagoniste TAAR1 qui promeut le D2 n'est probablement pas addictif non, bien au contraire. Ou en tout cas pas par cette voie-là.
En outre si TAAR1 ne régule que les récepteurs D2 (et éventuellement D5) alors c'est bien indirectement un promoteur D1 et donc de cAMP => sensation de récompense.
L'idée est pas trop mal mais c'est vraiment beaucoup plus complexe que ca.
Le D2 et le TAAR1 forme un oligomère qui provoque une action réciproque de l'un ou de l'autre. Quand on parles du D2, il faut parler du D2sh, récepteur pré-synaptique.
Lorsque le D2 est activé, le TAAR1 est inactivé parce que lorsqu'un récepteur pré-synaptique est activé, cela signifie qu'il y a beaucoup de dopamine dans la synapse. En revanche, lorsque le TAAR1 est activé, le D2 est aussi inactivé. C'est à dire que les amphétamines bloquent complètement tous les systèmes de protection du système nerveux (et voila pourquoi c'est aussi dangereux....).
Mais TAAR1 est uniquement pré-synaptique et n'a pas d'interaction direct avec le milieu post-synaptique. Indirect oui, en libérant de la dopamine. Mais les antagonistes TAAR1 n'aurait d'effet que bloquer temporairement la libération de monoamines donc au final, tu renforce le sevrage et tu ne peux pas créer la sensation de récompense. Le blocage de TAAR1 signifie empêcher les traces amines de se fixer, donc...
Et en fait ils existent déjà. L'halopéridol est un antagoniste D2sh très efficace.
Dernière modification par anonyme 710 (27 décembre 2020 à 10:28)
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anonyme 710 a écrit
Terson et Morning juste petite confusion sur C-FOS et D-FOSB.
C-FOS c'est le gène qui encode la protéine D-FOSB. Situé sur je ne sais quel chromosome mais c'est écris sur wiki anglais lol.
Et vous avez raison, C-FOS est influencé par toutes les sources de plaisir qui existent. Ici je parles du gène (modulation de transcription) car la protéine ne change pas et je ne suis pas sur qu'il existe de mutation. A voir !
Je doute que C-Fos encode DFos-B, comme ce dernier l'inhibe bel et bien. Ce serait illogique... https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2607320/
Moi j'avais lu que DFos-B était en équilibre avec C-Fos et que sa trop grande accumulation inhibait C-Fos, avec pour effet l'accumulation toujours plus massive de D-Fos-B.
J'en avais fait un thread ici: https://www.psychonaut.fr/Thread-Cette- … e+cl%C3%A9 J'espère ne pas y avoir glissé trop d'erreurs.
En outre C-Fos bien qu'étant effectivemment localisé sur un gène (ce serait un facteur de transcription) est considéré comme ayant des protéines associées au même titre que Fos-B si j'ai lu correctement cette source:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC58680/
Trop cool pour le wiki, GG
Dernière modification par Morning Glory (27 décembre 2020 à 11:02)
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Morning Glory a écrit
Merci, intéressant. Mais aurais-tu une source s'il te plait? J'avoue avoir un peu de mal à suivre, parce que si TAAR1 est inhibé pourquoi cela n'interfererait que transitoirement avec la libération de monoamines? Car si TAAR1 est désactivé d'après ton modèle, les autorécepteurs D2 s'activent et donc on devrait théoriquement rester dans ce blocage des monoamines?
Pour en revenir à un message d'un peu plus tôt:anonyme 710 a écrit
Terson et Morning juste petite confusion sur C-FOS et D-FOSB.
C-FOS c'est le gène qui encode la protéine D-FOSB. Situé sur je ne sais quel chromosome mais c'est écris sur wiki anglais lol.
Et vous avez raison, C-FOS est influencé par toutes les sources de plaisir qui existent. Ici je parles du gène (modulation de transcription) car la protéine ne change pas et je ne suis pas sur qu'il existe de mutation. A voir !Je doute que C-Fos encode DFos-B, comme ce dernier l'inhibe bel et bien. Ce serait illogique... https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2607320/
Moi j'avais lu que DFos-B était en équilibre avec C-Fos et que sa trop grande accumulation inhibait C-Fos, avec pour effet l'accumulation toujours plus massive de D-Fos-B.
J'en avais fait un thread ici: https://www.psychonaut.fr/Thread-Cette- … e+cl%C3%A9 J'espère ne pas y avoir glissé trop d'erreurs.
En outre C-Fos bien qu'étant effectivemment localisé sur un gène (ce serait un facteur de transcription) est considéré comme ayant des protéines associées au même titre que Fos-B si j'ai lu correctement cette source:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC58680/
Trop cool pour le wiki, GG
Re :)
C'est un plaisir de parler de ça parce que sur ce forum c'est rare les gens comme toi :)
Mybad pour C-FOS encore une fois désolé vraiment J'essaye de pas faire d'erreur et d'en apprendre tjr plus mais j'avoue que j'ai fait une petite confusion. Après ça ne change pas vraiment (mauvaise fois ahah). C-FOS n'interfère pas vraiment avec le mécanisme de la dépendance mais ça reste un facteur de transcription avec C-JUN. Et tu l'as super bien dis en fait et tout paraît plus clair maintenant. Lorsque trop d'AMPc est produit dans le NACC (via la libération de dopamine), on assiste à un déséquilibre en faveur de DFOS-B et donc une récession de C-FOS. Celui-ci influence l'ADN au point que la transcription de DFOS-B soit massive dans les récepteurs D1 épineux du NACC ce qui provoque l'apparition de la dépendance. Après C-FOS ne joue pas que le sale bouleau. DFOS-B est également un facteur de transcription et donc s'auto transcrit en situation de surstimulation notamment sur les neurones dopaminergiques. En revanche, lors du sevrage (ou absence de la molécule), C-FOS reprends massivement le dessus et ça se comprends. Le déséquilibre provoque une inhibition transitoire des potentiels d'actions. L'Adénylate Cyclase n'est plus disponible pour reformer de l'AMPc et comme les D sont couplés aux protéines G, le complexe se dissocie et inhibe les canaux Ca2+ qui ne s'active plus donc inhibition du PA. En l'absence de dopamine, ce sont les symptômes de craving et de sevrage.
Par contre, le cortex préfrontal est ultra-activité et les symptômes de sevrage classique : anxiété, nervosité, insomnie apparaissent et c'est dû à l'hyperactivation des noyaux noradrénergiques.
Pour les sources je suis incapable. J'ai tout noté à l'époque dans un doc word mais sans les sources désolé
Pour ce qui est du TAAR1 c'est pas forcément transitoire. C'est surtout que lorsque le TAAR1 est inactivé :
- Les VMAT2 fonctionne normalement et qui plus est par renforcement. Le contrôle des efflux de monoamines est tellement fort que tu n'as plus de libération comme c'est le cas dans certains moment de plaisir et même normal. Tu as des déclenchements similaire aux amphétamines dans certains neurones mais qui durent 30 à 45 secondes grâce à la PEA, etc....
- Les protéines kinases A et C ne sont plus dissociés de leurs complexes : augmentation du trafic des transporteurs (donc de la recapture), augmentation du pH vésiculaire donc arrêt de la fusion entre les vésicules et l'appareil de Golgi.
C'est fou mais le cerveau comporte des "amphétamines", des phényléthylamines substituées comme la PEA, l'octopamine, la méthylPEA, etc.... et la dopamine également. Ce sont des agonistes complet du TAAR1 et c'est ça qui permet au cerveau de contre balancer les effets de la fatigue et aussi de créer les sensations positives en réactions à des actions de renforcement.
Et tkt pour le wiki :)
Le cerveau c'est une dinguerie
Dernière modification par anonyme 710 (27 décembre 2020 à 11:38)
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Ce sont des agonistes complet du TAAR1 et c'est ça qui permet au cerveau de contre balancer les effets de la fatigue et aussi de créer les sensations positives en réactions à des actions de renforcement.
Ouaip et encore niveau fatigue il y a pas que ça, Adénosine, GABA, Histamine, ect...
N'empêche je trouve vraiment drôle que TAAR 5,6,8,9 servent principalement a détecter des odeurs fétide , rien a voir avec TAAR1
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Terson a écrit
Ce sont des agonistes complet du TAAR1 et c'est ça qui permet au cerveau de contre balancer les effets de la fatigue et aussi de créer les sensations positives en réactions à des actions de renforcement.
Ouaip et encore niveau fatigue il y a pas que ça, Adénosine, GABA, Histamine, ect...
N'empêche je trouve vraiment drôle que TAAR 5,6,8,9 servent principalement a détecter des odeurs fétide , rien a voir avec TAAR1
C'est exactement ça ahah. La famille des TAAR est assez grande mais le 1 est tellement important et certains se demandent si cela ne serait pas le centre de gestion de toutes les neurotransmissions :)
Mais tout est important dans le cerveau et sans les autres membres des TAARS, il ne marcherais pas aussi bien
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prescripteur a écrit
Bonjour, je signale un article que j'avais mis sur PA il y a quelques années sur MDMA et serotonine. Il a certaéinement besoin d'etre complété/corrigé mais ce peut etre une base de départ. Amicalement
seromdma.pdf
J'ai jeté un coup d'oeil c'est assez complet :)
Après, tu ne décris pas forcément les mécanismes physiologiques et c'est à mort orienté sur la MDMA.
Mais je garde pour compléter le wiki sur la Sérotonine :)
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anonyme 710 a écrit
Mybad pour C-FOS encore une fois désolé vraiment sad J'essaye de pas faire d'erreur et d'en apprendre tjr plus mais j'avoue que j'ai fait une petite confusion.
Pas grave, des erreurs tout le monde en fait Mais lorsque tu n'es pas sur de toi, parle en "je", "je pense que" etc, pour éviter de faire passer l'info pour une vérité absolue.
Pour les sources je suis incapable. J'ai tout noté à l'époque dans un doc word mais sans les sources désolé
Arg si tu arrives à les retrouver, même en fouinant sur le net je suis preneuse. Parce que ce sujet est extrêmement pointu et j'avoue m'y perdre un peu là. Hors sans sources, on peut dire n'importe quoi, même lorsque ce n'est pas voulu, tu as une plus grande quantité de connaissances que moi j'en ai clairement l'impression, mais comme vu plus haut personne n'est à 'abris d'une erreur.
Sciencedirect a écrit
TAAR1 Regulation of Dopamine SystemBecause TAAR1 is expressed in areas such as VTA and DR, many studies focus their attention on TAAR1 modulation of monoaminergic systems, particularly the dopamine system. In VTA dopaminergic neurons, TAAR1 is able to regulate the firing rate of these neurons, with TAAR1 knockout (TAAR1-KO) mice showing an increase in firing fre-quency.25 The application of the selective antagonist N-(3-ethoxy-phenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-3-trifluoromethyl-benzamide (EPPTB) produces the same result while the full agonist decreases the firing frequency of these neurons.26 Interestingly, the partial agonist behaves as an antagonist in this experimental paradigm, suggesting that there is a tonic activation of TAAR1.27 It has been proved, both in vivo and in vitro, that TAAR1 interacts with D2 dopa-mine receptor. Bradaia et al.25 demonstrated that acute application of the selective antago-nist EPPTB increased the potency of DA at D2 dopamine receptors in DA neurons. In our laboratory, we used fast-scan cyclic voltammetry (FSCV) to evaluate the inhibitory effect of the D2 dopamine autoreceptors using the D2 agonist quinpirole and the TAAR1 agonist RO5166017 (a generous gift from F. Hoffmann, La Roche Ltd) in the NAc.28 A significant quinpirole-induced reduction in DA release was observed in both TAAR1-KO and wildtype (WT) mice, indicating a preserved D2 dopamine autoreceptor function in the absence of TAAR1. However, the D2 dopamine receptor agonist showed an additive effect when com-bined with the TAAR1 agonist RO5166017 in WT mice but not in TAAR1-deficient animals. Presumably, there is an increase in the D2 dopamine receptor-mediated autoinhibition of DA neurons under tonic activation of TAAR1 that supports the role of TAAR1 as a homeo-static regulatory mechanism preventing the excess activity of DA neurons. Finally, to further investigate the relationship between the level of autoreceptor stimulation and the result-ing inhibition of DA release, we used paired stimuli to evoke DA release in TAAR1-KO and control NAc slices. In this paradigm, DA released by the first pulse activates D2 dopamine autoreceptors and thus results in less amount of DA release evoked by the following pulse. In this test, TAAR1-KO animals had higher amplitude of DA release following the second pulse of stimulation, thus directly indicating that D2 dopamine receptor-mediated autoinhi-bition was less active in the absence of TAAR1.
On the other hand, there is evidence indicating a TAAR1 modulation on D2 dopamine postsynaptic receptors. Our in vitro work using a BRET-based assay on HEK-293 cells showed the formation of heterodimers between the long isoform of the D2 dopamine receptor (mainly expressed at postsynaptic sites) and TAAR1.29 This complex was sen-sitive to D2 dopamine receptor conformation, since the treatment with haloperidol (a D2 dopamine receptor antagonist) was able to decrease the complex formation. Similarly, halo-peridol treatment enhanced TAAR1 signaling in these cells.24 Moreover, this interaction between D2 dopamine receptors (D2R) and TAAR1 was evident in vivo since in TAAR1-KO mice haloperidol was less effective in producing cataleptic behavior and to induce c-fos expression in the dorsal striatum. Our in vivo studies also showed that in the striatum of TAAR1-KO mice the D2 dopamine receptors were overexpressed and supersensitive, since the D2-dependent/?-arrestin2-dependent AKT/GSK3 pathway was activated. Moreover, quinpirole-induced locomotor activation was also more pronounced in TAAR1-KO mice.22More recently, using a TAAR1-KO- and TAAR1-overexpressing rat model, the functional link between TAAR1 and D2R has been analyzed.21 Coimmunoprecipitation experiments supported the idea of a functional interaction between the two receptors in both the heterol-ogous cell system and in brain tissue. The authors also demonstrated, for the first time, that TAAR1 signals via ?-arrestin2 recruitment shifting TAAR1 signaling from cAMP accumula-tion towards ?-arrestin2 signaling.Using rhesus monkey TAAR1 sequence, it has also been shown that TAAR1 seems to be able to bind many monoamine transporters, that is, serotonin transporter, dopamine transporter (DAT), and norepinephrine transporter.15,17,30 Coexpression studies showed the presence of TAAR1 and DAT in a subset of SN neurons, while synaptosomal preparation revealed that TAAR1 can modulate DAT functions. It has been hypothesized that TAAR1 interaction with these transporters might provide a mechanism by which TAAR1 ligands can enter the cytoplasm and bind TAAR1 in intracellular compartments. However, TAAR1 agonist was not able to influence DAT functions in FSCV slices experiments.28TAAR1 seems to regulate important functions also outside the central nervous system. In a very recent article, Raab and colleagues showed TAAR1 expression in human pancreatic islets, duodenum and jejunum, and pylorus of the stomach where it acts on gastrointestinal and pancreatic islet hormone secretion. Thus TAAR1 qualifies also as a novel and promising target for the treatment of type 2 diabetes and obesity.
La seconde partie est limite trop complexe pour moi
Je tenterais de relire plus lentement en décorticant tout un de ces quatre, si j'ai le courage.
Par contre dans la première on démontre clairement un phénomène inhibiteur des TAAR1 sur la dopamine. Je pencherais donc plutôt dans ce sens là pour l'instant.
Dernière modification par Morning Glory (30 décembre 2020 à 14:10)
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Morning Glory a écrit
anonyme 710 a écrit
Mybad pour C-FOS encore une fois désolé vraiment sad J'essaye de pas faire d'erreur et d'en apprendre tjr plus mais j'avoue que j'ai fait une petite confusion.
Pas grave, des erreurs tout le monde en fait
Mais lorsque tu n'es pas sur de toi, parle en "je", "je pense que" etc, pour éviter de faire passer l'info pour une vérité absolue.
Pour les sources je suis incapable. J'ai tout noté à l'époque dans un doc word mais sans les sources désolé
Arg si tu arrives à les retrouver, même en fouinant sur le net je suis preneuse. Parce que ce sujet est extrêmement pointu et j'avoue m'y perdre un peu là. Hors sans sources, on peut dire n'importe quoi, même lorsque ce n'est pas voulu, tu as une plus grande quantité de connaissances que moi j'en ai clairement l'impression, mais comme vu plus haut personne n'est à 'abris d'une erreur.
Sciencedirect a écrit
TAAR1 Regulation of Dopamine SystemBecause TAAR1 is expressed in areas such as VTA and DR, many studies focus their attention on TAAR1 modulation of monoaminergic systems, particularly the dopamine system. In VTA dopaminergic neurons, TAAR1 is able to regulate the firing rate of these neurons, with TAAR1 knockout (TAAR1-KO) mice showing an increase in firing fre-quency.25 The application of the selective antagonist N-(3-ethoxy-phenyl)-4-pyrrolidin-1-yl-3-trifluoromethyl-benzamide (EPPTB) produces the same result while the full agonist decreases the firing frequency of these neurons.26 Interestingly, the partial agonist behaves as an antagonist in this experimental paradigm, suggesting that there is a tonic activation of TAAR1.27 It has been proved, both in vivo and in vitro, that TAAR1 interacts with D2 dopa-mine receptor. Bradaia et al.25 demonstrated that acute application of the selective antago-nist EPPTB increased the potency of DA at D2 dopamine receptors in DA neurons. In our laboratory, we used fast-scan cyclic voltammetry (FSCV) to evaluate the inhibitory effect of the D2 dopamine autoreceptors using the D2 agonist quinpirole and the TAAR1 agonist RO5166017 (a generous gift from F. Hoffmann, La Roche Ltd) in the NAc.28 A significant quinpirole-induced reduction in DA release was observed in both TAAR1-KO and wildtype (WT) mice, indicating a preserved D2 dopamine autoreceptor function in the absence of TAAR1. However, the D2 dopamine receptor agonist showed an additive effect when com-bined with the TAAR1 agonist RO5166017 in WT mice but not in TAAR1-deficient animals. Presumably, there is an increase in the D2 dopamine receptor-mediated autoinhibition of DA neurons under tonic activation of TAAR1 that supports the role of TAAR1 as a homeo-static regulatory mechanism preventing the excess activity of DA neurons. Finally, to further investigate the relationship between the level of autoreceptor stimulation and the result-ing inhibition of DA release, we used paired stimuli to evoke DA release in TAAR1-KO and control NAc slices. In this paradigm, DA released by the first pulse activates D2 dopamine autoreceptors and thus results in less amount of DA release evoked by the following pulse. In this test, TAAR1-KO animals had higher amplitude of DA release following the second pulse of stimulation, thus directly indicating that D2 dopamine receptor-mediated autoinhi-bition was less active in the absence of TAAR1.
On the other hand, there is evidence indicating a TAAR1 modulation on D2 dopamine postsynaptic receptors. Our in vitro work using a BRET-based assay on HEK-293 cells showed the formation of heterodimers between the long isoform of the D2 dopamine receptor (mainly expressed at postsynaptic sites) and TAAR1.29 This complex was sen-sitive to D2 dopamine receptor conformation, since the treatment with haloperidol (a D2 dopamine receptor antagonist) was able to decrease the complex formation. Similarly, halo-peridol treatment enhanced TAAR1 signaling in these cells.24 Moreover, this interaction between D2 dopamine receptors (D2R) and TAAR1 was evident in vivo since in TAAR1-KO mice haloperidol was less effective in producing cataleptic behavior and to induce c-fos expression in the dorsal striatum. Our in vivo studies also showed that in the striatum of TAAR1-KO mice the D2 dopamine receptors were overexpressed and supersensitive, since the D2-dependent/?-arrestin2-dependent AKT/GSK3 pathway was activated. Moreover, quinpirole-induced locomotor activation was also more pronounced in TAAR1-KO mice.22More recently, using a TAAR1-KO- and TAAR1-overexpressing rat model, the functional link between TAAR1 and D2R has been analyzed.21 Coimmunoprecipitation experiments supported the idea of a functional interaction between the two receptors in both the heterol-ogous cell system and in brain tissue. The authors also demonstrated, for the first time, that TAAR1 signals via ?-arrestin2 recruitment shifting TAAR1 signaling from cAMP accumula-tion towards ?-arrestin2 signaling.Using rhesus monkey TAAR1 sequence, it has also been shown that TAAR1 seems to be able to bind many monoamine transporters, that is, serotonin transporter, dopamine transporter (DAT), and norepinephrine transporter.15,17,30 Coexpression studies showed the presence of TAAR1 and DAT in a subset of SN neurons, while synaptosomal preparation revealed that TAAR1 can modulate DAT functions. It has been hypothesized that TAAR1 interaction with these transporters might provide a mechanism by which TAAR1 ligands can enter the cytoplasm and bind TAAR1 in intracellular compartments. However, TAAR1 agonist was not able to influence DAT functions in FSCV slices experiments.28TAAR1 seems to regulate important functions also outside the central nervous system. In a very recent article, Raab and colleagues showed TAAR1 expression in human pancreatic islets, duodenum and jejunum, and pylorus of the stomach where it acts on gastrointestinal and pancreatic islet hormone secretion. Thus TAAR1 qualifies also as a novel and promising target for the treatment of type 2 diabetes and obesity.La seconde partie est limite trop complexe pour moi
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Je tenterais de relire plus lentement en décorticant tout un de ces quatre, si j'ai le courage.
Par contre dans la première on démontre clairement un phénomène inhibiteur des TAAR1 sur la dopamine. Je pencherais donc plutôt dans ce sens là pour l'instant.
T'as entièrement raison, excuse moi encore :)
Je vais essayer de décortiquer tout ça
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