Quel est le réel niveau de danger pour le corps et le cerveau de la MDMA ?
Publié par Dodo l'Abricot,
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Bonjour bonsoir,
Je pose aujourd'hui une question très sérieuse, dans le sens ou je souhaiterais avoir la réponse non pas d'une personne qui se base sur une "expérience avec les drogues" ou un "j'ai lu ça à droite à gauche c'est connu", mais d'une personne qui s'y connait véritablement et qui se base sur des faits scientifiques et de réel connaissance du cerveau et en pharmacologie.
Je m'explique :
Je souhaiterais connaitre précisément le réel niveau de danger de la consommation de MDMA, ou autrement dis : à partir de quelle fréquence de consommation du produit les dégâts deviennent en premier lieu dérangeant, puis sérieux et enfin irréversible ?
Cette question est un peu flou et je suppose que certaines personnes qui doivent me lire doivent être entrain de se dire "ça dépend du type de fréquence" et je suis d'accord parce que par exemple :
Si je dis que sur 3 mois j'ai pris 10 doses par mois et bien je peux les avoir pris de différentes façons, à savoir :
- Soit à chaque fois je prend les 10 doses les 15 premiers jours du mois puis j'arrête 15 jours et je reprend ensuite de la même manière le mois prochain et le mois prochain, etc...
- Soit je prend les 10 doses repartie équitablement sur le mois, donc sans grande pose, mais avec donc 3 jours entre chaque prise, et je reprend de la même manière les mois suivant
Et je suppose que les effets sur le corps ne seront pas les mêmes selon le "type" de fréquence que l'on adopte, vous me suivez ?
Bref, posons donc que lorsque nous parlons de N doses par mois et bien les N doses se répartissent de manière équitable sur tout le mois (exemple : si j'ai une fréquence de 4 doses par mois, alors cela signifie que j'ai pris 1 dose tout les 7 jours environ, cela correspond donc au deuxième cas de figure cité plus haut)
Et certains doivent se dire aussi que ça dépend de la dose que l'on prend à chaque fois. Posons donc que ce que nous appelons "dose" depuis le début de la discussion, correspond à une quantité d'environ 1.7 fois le poids du corps de MDMA pur et non coupé (je sais que ceci n'est pas une quantité qui correspond à des effets moyens, on est plus sur des effets moyen~fort, mais cela correspond de ce que j'ai pu voir à la quantité de MDMA moyenne que les gens prennent en général)
Maintenant que l'on a posé tout ça ! J'appelle TOUT les pharmacologues de PA pour me venir en aide ! Et pour répondre à la question :
A partir de combien de dose (N) par mois ma consommation devient-elle en premier lieu dérangeante, puis dangereuse, et enfin qui provoquerait des dégâts irréversible ?
Enfaite pour ceux qui se demande je me pose cette question parce que on a tous du voir ce fameux tableau qui classe les drogues selon plusieurs critères, et quand je vois que les dommages physiques sont estimé plus grave avec une consommation d'alcool qu'avec une consommation de MDMA, j'en viens à me demander pourquoi partout tout le monde dis que c'est SII IMPORTANT d'espacer ses prises d'MDMA d'au moins 4-6-8 semaines, quand enfaite des gens se mettent d'énorme murge chaque semaine et finissent leur vie paisiblement sans signe de dégâts (pour une bonne majorité des gens hein ne me faites pas dire ce que je n'ai pas dis). Est ce que donc cela veut dire que les 4-6-8 semaines à attendre pour la MD ne sont présente que pour vraiment faire en sorte qu'il n'y AUCUN dégâts mais enfaite on pourrait espacer ses prises d'une semaine et oui il y aura des dégâts mais qui sont (comme l'alcool) entre grosses guillemets "acceptable" et réversible ? OU alors il faudrait enfaite aussi séparer ses prises d'alcool de 4-6-8 semaines et juste personne le fait alors que c'est réellement plus dangereux que la MD ??
Après je sais que tout cela ce sont des questions compliqués parce que les dégâts sur le corps et sur cerveau ne sont pas les même qu'avec de l'alcool, et puis ça dépend aussi de la personne, certains vont être plus sensible que d'autre etc... Mais j'ose espérer que l'on peut malgré tout me fournir une réponse disons "général" qui pourrait me donner une bonne ordre d'idée.
J'espère n'avoir rien oublié, je sais que j'en demande beaucoup ahah, merci beaucoup à tout ceux qui m'ont lu et mille merci à ceux qui auront le courage de prendre le temps pour me fournir une réponse (qui pourra servir à beaucoup de gens je pense)
:)
Je pose aujourd'hui une question très sérieuse, dans le sens ou je souhaiterais avoir la réponse non pas d'une personne qui se base sur une "expérience avec les drogues" ou un "j'ai lu ça à droite à gauche c'est connu", mais d'une personne qui s'y connait véritablement et qui se base sur des faits scientifiques et de réel connaissance du cerveau et en pharmacologie.
Je m'explique :
Je souhaiterais connaitre précisément le réel niveau de danger de la consommation de MDMA, ou autrement dis : à partir de quelle fréquence de consommation du produit les dégâts deviennent en premier lieu dérangeant, puis sérieux et enfin irréversible ?
Cette question est un peu flou et je suppose que certaines personnes qui doivent me lire doivent être entrain de se dire "ça dépend du type de fréquence" et je suis d'accord parce que par exemple :
Si je dis que sur 3 mois j'ai pris 10 doses par mois et bien je peux les avoir pris de différentes façons, à savoir :
- Soit à chaque fois je prend les 10 doses les 15 premiers jours du mois puis j'arrête 15 jours et je reprend ensuite de la même manière le mois prochain et le mois prochain, etc...
- Soit je prend les 10 doses repartie équitablement sur le mois, donc sans grande pose, mais avec donc 3 jours entre chaque prise, et je reprend de la même manière les mois suivant
Et je suppose que les effets sur le corps ne seront pas les mêmes selon le "type" de fréquence que l'on adopte, vous me suivez ?
Bref, posons donc que lorsque nous parlons de N doses par mois et bien les N doses se répartissent de manière équitable sur tout le mois (exemple : si j'ai une fréquence de 4 doses par mois, alors cela signifie que j'ai pris 1 dose tout les 7 jours environ, cela correspond donc au deuxième cas de figure cité plus haut)
Et certains doivent se dire aussi que ça dépend de la dose que l'on prend à chaque fois. Posons donc que ce que nous appelons "dose" depuis le début de la discussion, correspond à une quantité d'environ 1.7 fois le poids du corps de MDMA pur et non coupé (je sais que ceci n'est pas une quantité qui correspond à des effets moyens, on est plus sur des effets moyen~fort, mais cela correspond de ce que j'ai pu voir à la quantité de MDMA moyenne que les gens prennent en général)
Maintenant que l'on a posé tout ça ! J'appelle TOUT les pharmacologues de PA pour me venir en aide ! Et pour répondre à la question :
A partir de combien de dose (N) par mois ma consommation devient-elle en premier lieu dérangeante, puis dangereuse, et enfin qui provoquerait des dégâts irréversible ?
Enfaite pour ceux qui se demande je me pose cette question parce que on a tous du voir ce fameux tableau qui classe les drogues selon plusieurs critères, et quand je vois que les dommages physiques sont estimé plus grave avec une consommation d'alcool qu'avec une consommation de MDMA, j'en viens à me demander pourquoi partout tout le monde dis que c'est SII IMPORTANT d'espacer ses prises d'MDMA d'au moins 4-6-8 semaines, quand enfaite des gens se mettent d'énorme murge chaque semaine et finissent leur vie paisiblement sans signe de dégâts (pour une bonne majorité des gens hein ne me faites pas dire ce que je n'ai pas dis). Est ce que donc cela veut dire que les 4-6-8 semaines à attendre pour la MD ne sont présente que pour vraiment faire en sorte qu'il n'y AUCUN dégâts mais enfaite on pourrait espacer ses prises d'une semaine et oui il y aura des dégâts mais qui sont (comme l'alcool) entre grosses guillemets "acceptable" et réversible ? OU alors il faudrait enfaite aussi séparer ses prises d'alcool de 4-6-8 semaines et juste personne le fait alors que c'est réellement plus dangereux que la MD ??
Après je sais que tout cela ce sont des questions compliqués parce que les dégâts sur le corps et sur cerveau ne sont pas les même qu'avec de l'alcool, et puis ça dépend aussi de la personne, certains vont être plus sensible que d'autre etc... Mais j'ose espérer que l'on peut malgré tout me fournir une réponse disons "général" qui pourrait me donner une bonne ordre d'idée.
J'espère n'avoir rien oublié, je sais que j'en demande beaucoup ahah, merci beaucoup à tout ceux qui m'ont lu et mille merci à ceux qui auront le courage de prendre le temps pour me fournir une réponse (qui pourra servir à beaucoup de gens je pense)
:)
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Mais en fait tu as des gens qui ont des problèmes dès la première prise, avec céphalées, brainzaps et angoisses persistants par exemple. Et d'autres en abusant ont quasi rien.
Si on devait faire une moyenne, ba oui rester dans la fourchette en dessous de 180mg par session, et pas plus d'une session tous les 3 mois je dirais. Pas de mélange avec d'autres drogues y compris licites. Mais certains te diront que 6 semaines suffisent, comme on a pas vraiment d'étude on est jamais totalement sûrs. En tout cas, certaines études erronées dont une confondant MDMA et methamphétamine ont rapporté des effets neurotoxiques significatifs dès la première prise à dose normale. Apparemment d'après mes recherches il y a quelques années, d'après des études plus récentes ce serait faux: à doses normales, sans trop d'impuretés, et "accessoirement" je rajoute: en faisant des pauses si activité physique, dans un lieu non surchauffé, avec 250 à 500mL d'eau par heure (avec électrolytes c'est encore mieux), et sessions correctement espacées, ils n'ont trouvé que peu de neurotoxicité (chez le rat me semble-t-il?). En cas d'abus là par contre oui...
Ensuite pour le coeur, le foie... Je suis moins au courant. Toute prédisposition type hépatite ou problèmes au niveau du myocarde sont des contre-indications évidentes à la prise de stimulants.
Si on devait faire une moyenne, ba oui rester dans la fourchette en dessous de 180mg par session, et pas plus d'une session tous les 3 mois je dirais. Pas de mélange avec d'autres drogues y compris licites. Mais certains te diront que 6 semaines suffisent, comme on a pas vraiment d'étude on est jamais totalement sûrs. En tout cas, certaines études erronées dont une confondant MDMA et methamphétamine ont rapporté des effets neurotoxiques significatifs dès la première prise à dose normale. Apparemment d'après mes recherches il y a quelques années, d'après des études plus récentes ce serait faux: à doses normales, sans trop d'impuretés, et "accessoirement" je rajoute: en faisant des pauses si activité physique, dans un lieu non surchauffé, avec 250 à 500mL d'eau par heure (avec électrolytes c'est encore mieux), et sessions correctement espacées, ils n'ont trouvé que peu de neurotoxicité (chez le rat me semble-t-il?). En cas d'abus là par contre oui...
Ensuite pour le coeur, le foie... Je suis moins au courant. Toute prédisposition type hépatite ou problèmes au niveau du myocarde sont des contre-indications évidentes à la prise de stimulants.
Dernière modification par Morning Glory (16 septembre 2022 à 13:34)
Μόρνηνγγ Γλωρύ
I <3 5-HT & DA ~
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- Stelli
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Pour avoir des réponses précises il faut se farcir les publications scientifiques (récentes car les connaissances évoluent), vu l’intérêt renouvelé pour les substances comme la psilocybine, la MDMA, le LSD... dans le cadre de thérapie de troubles psy, les connaissances sur ces molécules qui sont connues depuis plusieurs décennies sont de plus en plus fines. Je n’ai malheureusement pas le temps d’effectuer ces recherches pour toi, mais je devine que tu es tout à fait capable de parcourir ces publications scientifiques par toi-même je me trompe? 
Par contre, la RdR, et les conseils qui sont délivrés ici concernent toutes sortes de risques (médicaux, mais aussi psychologiques, sociaux, judiciaires...) et donc quand on dit qu’il faut espacer les prises, ça ne veut pas dire que par exemple tu peux risquer un trouble cardiaque ou de mourir si tu ne le respectes pas, mais ces substances déséquilibrent le fragile fonctionnement du cerveau, et en respectant un écart entre les sessions, on laisse le temps de récupérer physiologiquement, de reconstituer les réserves en neurotransmetteurs, et donc aussi de cette façon, de rendre plus efficace l’effet pour un même dosage (ce qui permet de limiter les doses et donc les risques associés), tout en diminuant les désagréments des jours qui suivent la session (fatigue, troubles de l’humeur...) en limitant l’impact sur les réserves de sérotonine par exemple.
Les risques cardiovasculaires ne sont qu’une partie des risques, et l’espacement des prises comme d’autres conseils de RdR visent à les limiter de manière plus globale.
Par contre, la RdR, et les conseils qui sont délivrés ici concernent toutes sortes de risques (médicaux, mais aussi psychologiques, sociaux, judiciaires...) et donc quand on dit qu’il faut espacer les prises, ça ne veut pas dire que par exemple tu peux risquer un trouble cardiaque ou de mourir si tu ne le respectes pas, mais ces substances déséquilibrent le fragile fonctionnement du cerveau, et en respectant un écart entre les sessions, on laisse le temps de récupérer physiologiquement, de reconstituer les réserves en neurotransmetteurs, et donc aussi de cette façon, de rendre plus efficace l’effet pour un même dosage (ce qui permet de limiter les doses et donc les risques associés), tout en diminuant les désagréments des jours qui suivent la session (fatigue, troubles de l’humeur...) en limitant l’impact sur les réserves de sérotonine par exemple.
Les risques cardiovasculaires ne sont qu’une partie des risques, et l’espacement des prises comme d’autres conseils de RdR visent à les limiter de manière plus globale.
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Bonjour, comme tu le verras ci dessous la "science" n'y connait pas grand chose.
nb quelques resumes traduits en français. Si tu lis l'anglais clique sur les liens. Sinon il existe sur Firefox une extension "traduire ma page web" qui permet de lire en français. Idem, je crois sur Chrome.
La règle des 6 semaines n'est en général pas accepté ni signalée par les sites "officiels" et est plutot une connaissance des usagers. mais les témoignages de problèmes par les usagers me semblent vraiment probants. Amicalement
https://www.psychoactif.org/forum/t3534 … t-dur.html
https://www.drogues-info-service.fr/Les … eurs/MDMA2
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1071023/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20962361/
Résumé
"Ecstasy", 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA), un analogue de l'amphétamine est l'une des drogues récréatives les plus largement utilisées. Malgré le fait que des effets neurotoxiques de la MDMA ont été trouvés chez plusieurs espèces, des rongeurs aux primates non humains, et que les résultats indiquent de plus en plus des dommages également chez les utilisateurs humains de MDMA, les données sur la sensibilité des différentes zones du cerveau et la récupération après des dommages neuronaux sont rares. L'ARNm du transporteur de la sérotonine (5-HTT) dans les noyaux du raphé n'a pas non plus été examiné. Les humains ayant une prédisposition génétique au métabolisme lent de la MDMA, les soi-disant « métaboliseurs pauvres » de la débrisoquine, sont plus à risque. Cinq à 9% de la population caucasienne est considérée comme porteuse de ce phénotype. Ces études ont été menées sur des rats Dark Agouti, une souche spéciale qui montre une diminution de l'activité de l'isoenzyme CYP2D1 microsomique, et peut donc servir de modèle d'utilisateurs humains vulnérables. Ces travaux ont été conçus pour caractériser les dommages induits par la MDMA et la récupération du système sérotoninergique, y compris le sommeil et les changements morphologiques dans les 180 jours. Dans nos expériences, nous avons étudié l'expression de l'ARNm du 5-HTT dans les noyaux du tronc cérébral et du raphé médullaire, les densités de fibres immunoréactives (IR) du 5-HTT dans plusieurs zones du cerveau et 16 mesures fonctionnelles du sommeil en réponse à une dose unique de +/- MDMA. (15mg\kg). De plus, des expériences comportementales ont été réalisées 21 jours après le traitement à la MDMA. Nous avons trouvé des changements similaires dans l'expression de l'ARNm de 5-HTT dans les noyaux de raphé examinés, à savoir des augmentations transitoires 7 jours après le traitement à la MDMA suivies de diminutions transitoires à 21 jours. Des réductions importantes (20 à 40 %) de la densité des fibres 5-HTT-IR ont été détectées dans la plupart des zones cérébrales 7 et 21 jours après l'administration de MDMA. Toutes les zones corticales, mais seulement certaines zones du tronc cérébral, ont été endommagées. Parallèlement aux dommages neuronaux, nous avons observé des réductions significatives de la latence du sommeil par mouvements oculaires rapides (REM), une fragmentation accrue du sommeil et des augmentations des spectres de puissance delta dans le sommeil non-REM. À 180 jours, presque tous les changements fonctionnels du sommeil ont été normalisés, ainsi que l'expression de l'ARNm de 5-HTT dans les noyaux du raphé examinés et la récupération de la densité de fibres 5-HTT-IR dans la plupart des zones cérébrales. Nos résultats suggèrent également que l'administration aiguë de MDMA a aboli le comportement agressif, mais le prétraitement de la MDMA et l'épuisement conséquent des terminaux sérotoninergiques n'ont pas affecté l'agressivité. Nos résultats concernant les changements détectés dans l'expression de l'ARNm 5-HTT et la densité des fibres indiquent une altération durable du système sérotoninergique et suggèrent qu'une seule utilisation de MDMA peut être associée à des déficits cognitifs, d'apprentissage, de mémoire et d'humeur durables et à des troubles du sommeil, en particulier lorsque une constellation de vulnérabilité génétique et certains facteurs environnementaux sont présents. Nos données fournissent une preuve supplémentaire du lien entre les fonctions sérotoninergiques altérées et les troubles du sommeil.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9175743/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8891111/
MDMA et mémoire, addiction et dépression : analyse dose-effet
Madeline M. Pantoni, Jinah L. Kim, [...] et Stephan G. Anagnostaras
Informations complémentaires sur l'article
Données associées
Matériel supplémentaire
Résumé
Raisonnement
La ±3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) est une drogue récréative très prometteuse en tant qu'agent psychothérapeutique. Pourtant, sa toxicité comportementale suscite des inquiétudes et sa relation dose-effet est mal comprise. Nous avons précédemment exploré le rôle de la dose dans les effets cognitifs de la MDMA dans une revue systématique de la littérature existante et n'avons trouvé aucune preuve chez les animaux que la MDMA altère la mémoire à de faibles doses (< 3 mg/kg) mais des résultats mitigés à des doses élevées (≥ 3 mg /kg). Étant donné que cette revue comprenait principalement des études à dose unique et un assortiment de méthodologies, une étude empirique de détermination de la dose sur ce sujet est justifiée.
Objectifs
La présente étude vise à évaluer la conclusion de notre revue systématique selon laquelle 3 mg/kg pourrait être le seuil d'amnésie induite par la MDMA, et à mieux comprendre la relation dose-effet de la MDMA sur les tests comportementaux de la mémoire, de la dépendance et de la dépression.
Méthodes
Nous avons systématiquement examiné les effets de 0,01 à 10 mg/kg de MDMA sur le conditionnement pavlovien de la peur ; sensibilisation comportementale, préférence de lieu conditionnée et réponse conditionnée ; et le test de nage forcée de Porsolt chez la souris.
Résultats
De fortes doses de MDMA (≥ 3 mg/kg) produisaient une amnésie de la peur conditionnant la mémoire, certaines preuves d'un potentiel addictif et des effets antidépresseurs, tandis que de faibles doses de MDMA (≤ 1 mg/kg) n'avaient aucun effet sur ces comportements.
conclusion
La présente étude de dosage fournit une preuve supplémentaire que 3 mg/kg est le seuil d'amnésie induite par la MDMA. Ces résultats, en plus de notre revue systématique, démontrent qu'une sélection rigoureuse de la dose de MDMA est essentielle. Des doses élevées (≥ 3 mg/kg) devraient probablement être évitées en raison des preuves qu'elles peuvent produire de l'amnésie et de la dépendance. À l'inverse, il existe peu de preuves suggérant que de faibles doses, qui sont généralement administrées dans les études cliniques (environ 1 à 2 mg/kg), entraîneront ces mêmes effets indésirables. Les doses ultra-faibles (< 1 mg/kg) sont probablement encore plus sûres et devraient être étudiées pour leurs effets thérapeutiques dans de futures études.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9188522/
Résumé
L'utilisation de 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») a été liée à des altérations persistantes du système sérotoninergique cérébral (5-HT) dans des études animales et humaines, mais les fondements moléculaires ne sont toujours pas clairs. Les structures cytosquelettiques telles que la chaîne légère des neurofilaments (NfL) sont des marqueurs prometteurs de la toxicité cérébrale induite par les médicaments et peuvent être impliquées dans la neurotoxicité de la MDMA. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) favorise la croissance et la germination des neurones 5-HT et sa réponse différentielle à l'administration de MDMA a été suggérée pour médier les dommages 5-HT dépendants de la dose et de la région par la MDMA. Cependant, le rôle du prétraitement au BDNF dans la prévention de la neurotoxicité de la MDMA et les effets potentiels de la MDMA sur la NfL sont encore insaisissables. Par conséquent, une lignée cellulaire neuronale 5-HT différenciée obtenue à partir du noyau du raphé de rat (RN46A) a été traitée in vitro avec de la MDMA, du BDNF, de la MDMA + BDNF ou un véhicule. La viabilité cellulaire (mesurée par le MTT) et les niveaux intracellulaires de NfL (dosage immunocytochimique) ont été réduits par la MDMA, mais partiellement sauvés par le co-traitement au BDNF. Nos résultats ont confirmé que les niveaux de BDNF peuvent influencer les dommages 5-HT induits par la MDMA et soutenir que le BDNF est une cible cruciale pour les interventions neuroprotectrices du système 5-HT. Nous fournissons également des preuves sur la sensibilité de la NfL à la neurotoxicité de la MDMA, avec des implications potentielles pour in vivo de la neurotoxicité induite par les médicaments.
Introduction
La 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») est un dérivé synthétique d'amphétamine substituée sur le cycle, qui détient des propriétés psychoactives par le biais de mécanismes sérotoninergiques directs et indirects (5-HT) et noradrénergiques (Gudelsky et Yamamoto 2008 ; Hysek et al. 2011 ) . En raison de ses effets entactogènes, notamment l'amélioration de l'empathie émotionnelle et des sentiments prosociaux, la MDMA est largement utilisée à des fins récréatives, en particulier dans les clubs (Hysek et al. 2014 ). Bien que in vivo de la neurotoxicité de la MDMA issues d'études sur l'homme soient encore limitées, l'administration de MDMA s'est avérée invariablement induire des dommages sélectifs et à long terme du neurone 5-HT dans des modèles animaux et in vitro (Green et al. 2003 ). Dans les études animales, les altérations induites par la MDMA se sont avérées dépendantes de la dose et de la région, avec une sensibilité plus élevée pour les régions de l'hippocampe et du mésencéphale (Martínez-Turrillas et al. 2006 ; Battaglia et al. 1991 ). En particulier, il a été suggéré que les changements hippocampiques et fronto-corticaux sous-tendent les troubles de la mémoire systématiquement démontrés chez les utilisateurs chroniques de MDMA (Gouzoulis-Mayfrank et al. 2003 ; Wunderli et al. 2017 ; Abad et al. 2016 ; Quednow et al. 2006 ). Des facteurs environnementaux (par exemple, le stress social) ont également été suggérés comme médiateurs de la vulnérabilité individuelle aux troubles cognitifs induits par la MDMA, mais une compréhension claire de cette interaction fait toujours défaut (García-Pardo et al. 2017 ).
Les fondements neurobiologiques par lesquels la MDMA induit des dommages à la 5-HT ne sont toujours pas clairs. Il a été postulé que les altérations massives et prolongées de la signalisation 5-HT provoquées par la MDMA peuvent altérer l'homéostasie cellulaire énergétique et activer les voies de stress oxydatif dans les neurones 5-HT (Huether et al. 1997 ; Sprague et al. 1998 ; Shankaran et al ; 2001 Yamamoto et Raudensky 2008 ). La MDMA était également liée à une expression altérée du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui sert de neurotrophine en favorisant la croissance et la germination des neurones 5-HT (Hemmerle et al. 2012 ). En particulier, la réponse différentielle de l'expression du BDNF à l'administration de MDMA observée dans des régions cérébrales distinctes chez les rats a été suggérée comme médiant la neurotoxicité dépendante de la région (Martínez-Turrillas et al. 2006 ). Les différences régionales dans la réponse au BDNF peuvent également entraîner différemment la récupération à long terme des axones 5-HT après un traitement à la MDMA (Ádori et al. 2010 ). Par conséquent, le BDNF peut être une cible moléculaire potentielle pour les interventions visant à prévenir ou à traiter la toxicité cérébrale induite par la MDMA. Dans ce sens, l'administration de BDNF avec perfusion intracorticale s'est avérée favoriser la repousse des axones 5-HT chez les rats adultes traités avec une neurotoxine spécifique de la 5-HT (p-chloroamphétamine) (Mamounas et al. 2000 ). D'autre part, une réponse réduite au BDNF, telle qu'observée lors d'une exposition prolongée au stress social dans différents modèles animaux, peut augmenter la sensibilité aux troubles cognitifs induits par les médicaments (García-Pardo et al. 2017 ; Miczek et al. 2011 ). Cependant, le rôle du prétraitement au BDNF dans la prévention de la neurotoxicité de la MDMA n'a pas encore été étudié.
Des altérations neurales persistantes après l'administration de MDMA ont non seulement été mises en évidence au niveau synaptique, mais impliquent également une dégénérescence axonale et une altération des structures du cytosquelette (Abad et al. 2016 ; García-Cabrerizo et García-Fuster 2015 ; Capela et al. 2009 ; Fischer et al ; 1995 Petschner et al. 2018 ; Ly et al. 2018 ). En particulier, il a été rapporté que l'exposition chronique à la MDMA diminue les protéines des neurofilaments (NF) dans l'hippocampe des rats adolescents et jeunes adultes (García-Cabrerizo et García-Fuster 2015 ). Les NF sont des filaments intermédiaires exclusivement exprimés dans les neurones, qui détiennent des fonctions structurelles en maintenant la croissance radiale des axones, mais sont également impliqués dans la neurotransmission et le transport axonal (Yuan et al. 2017 ). Une réduction des NF dans différentes zones du cerveau a également été observée après une exposition à la méthamphétamine, à la cocaïne et à la morphine (Beitner-Johnson et al. 1992 ; Sanchez et al. 2003 ). Il est important de noter que les NF sont libérés dans les matrices extracellulaires lors de lésions neuroaxonales et peuvent désormais être détectés dans le sang par des méthodes d'immunodosage de nouvelle génération (Disanto et al. 2017 ). Par conséquent, les NF et en particulier la sous-unité de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) sont récemment apparus comme in vivo de la pathologie cérébrale active dans plusieurs troubles neuropsychiatriques, notamment la sclérose en plaques, les maladies neurodégénératives, les lésions cérébrales traumatiques et la dépression (Barro et al. 2018 ; Khalil et al. 2018 ; Bavato et al. 2021 ). Nos travaux récents ont également rapporté des niveaux élevés de NfL chez les sujets dépendants à la kétamine et chez les consommateurs chroniques de cocaïne, confirmant sa sensibilité à la neurotoxicité induite par la drogue (Liu, et al. 2021 ; Bavato, et al. 2022 ). Ainsi, NfL représente un biomarqueur translationnel idéal de la pathologie cérébrale induite par les médicaments, qui pourrait être appliqué dans des contextes précliniques et cliniques.
Dans la présente étude, nous avons étudié les effets du traitement à la MDMA sur la viabilité cellulaire et les niveaux de NfL dans une lignée cellulaire neuronale 5-HT différenciée obtenue à partir du noyau du raphé de rat (RN46A) et le rôle protecteur potentiel du traitement au BDNF. La lignée RN46A a été sélectionnée car le noyau du raphé chez le rat Journal de la transmission neurale
Springer
Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau protège les neurones sérotoninergiques contre les dommages cytosquelettiques induits par la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (« ecstasy »)
F. Bavato, S. Stamatakos, [...] et BB Quednow
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Données associées
Matériel supplémentaire
Déclaration de disponibilité des données
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L'utilisation de 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») a été liée à des altérations persistantes du système sérotoninergique cérébral (5-HT) dans des études animales et humaines, mais les fondements moléculaires ne sont toujours pas clairs. Les structures cytosquelettiques telles que la chaîne légère des neurofilaments (NfL) sont des marqueurs prometteurs de la toxicité cérébrale induite par les médicaments et peuvent être impliquées dans la neurotoxicité de la MDMA. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) favorise la croissance et la germination des neurones 5-HT et sa réponse différentielle à l'administration de MDMA a été suggérée pour médier les dommages 5-HT dépendants de la dose et de la région par la MDMA. Cependant, le rôle du prétraitement au BDNF dans la prévention de la neurotoxicité de la MDMA et les effets potentiels de la MDMA sur la NfL sont encore insaisissables. Par conséquent, une lignée cellulaire neuronale 5-HT différenciée obtenue à partir du noyau du raphé de rat (RN46A) a été traitée in vitro avec de la MDMA, du BDNF, de la MDMA + BDNF ou un véhicule. La viabilité cellulaire (mesurée par le MTT) et les niveaux intracellulaires de NfL (dosage immunocytochimique) ont été réduits par la MDMA, mais partiellement sauvés par le co-traitement au BDNF. Nos résultats ont confirmé que les niveaux de BDNF peuvent influencer les dommages 5-HT induits par la MDMA et soutenir que le BDNF est une cible cruciale pour les interventions neuroprotectrices du système 5-HT. Nous fournissons également des preuves sur la sensibilité de la NfL à la neurotoxicité de la MDMA, avec des implications potentielles pour in vivo de la neurotoxicité induite par les médicaments.
Information supplémentaire
La version en ligne contient du matériel supplémentaire disponible au 10.1007/s00702-022-02502-8.
Mots clés : Ecstasy, MDMA, Neurotoxicité, Chaîne légère des neurofilaments, Facteur neurotrophique dérivé du cerveau, Neurones sérotoninergiques
Introduction
La 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») est un dérivé synthétique d'amphétamine substituée sur le cycle, qui détient des propriétés psychoactives par le biais de mécanismes sérotoninergiques directs et indirects (5-HT) et noradrénergiques (Gudelsky et Yamamoto 2008 ; Hysek et al. 2011 ) . En raison de ses effets entactogènes, notamment l'amélioration de l'empathie émotionnelle et des sentiments prosociaux, la MDMA est largement utilisée à des fins récréatives, en particulier dans les clubs (Hysek et al. 2014 ). Bien que in vivo de la neurotoxicité de la MDMA issues d'études sur l'homme soient encore limitées, l'administration de MDMA s'est avérée invariablement induire des dommages sélectifs et à long terme du neurone 5-HT dans des modèles animaux et in vitro (Green et al. 2003 ). Dans les études animales, les altérations induites par la MDMA se sont avérées dépendantes de la dose et de la région, avec une sensibilité plus élevée pour les régions de l'hippocampe et du mésencéphale (Martínez-Turrillas et al. 2006 ; Battaglia et al. 1991 ). En particulier, il a été suggéré que les changements hippocampiques et fronto-corticaux sous-tendent les troubles de la mémoire systématiquement démontrés chez les utilisateurs chroniques de MDMA (Gouzoulis-Mayfrank et al. 2003 ; Wunderli et al. 2017 ; Abad et al. 2016 ; Quednow et al. 2006 ). Des facteurs environnementaux (par exemple, le stress social) ont également été suggérés comme médiateurs de la vulnérabilité individuelle aux troubles cognitifs induits par la MDMA, mais une compréhension claire de cette interaction fait toujours défaut (García-Pardo et al. 2017 ).
Les fondements neurobiologiques par lesquels la MDMA induit des dommages à la 5-HT ne sont toujours pas clairs. Il a été postulé que les altérations massives et prolongées de la signalisation 5-HT provoquées par la MDMA peuvent altérer l'homéostasie cellulaire énergétique et activer les voies de stress oxydatif dans les neurones 5-HT (Huether et al. 1997 ; Sprague et al. 1998 ; Shankaran et al ; 2001 Yamamoto et Raudensky 2008 ). La MDMA était également liée à une expression altérée du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui sert de neurotrophine en favorisant la croissance et la germination des neurones 5-HT (Hemmerle et al. 2012 ). En particulier, la réponse différentielle de l'expression du BDNF à l'administration de MDMA observée dans des régions cérébrales distinctes chez les rats a été suggérée comme médiant la neurotoxicité dépendante de la région (Martínez-Turrillas et al. 2006 ). Les différences régionales dans la réponse au BDNF peuvent également entraîner différemment la récupération à long terme des axones 5-HT après un traitement à la MDMA (Ádori et al. 2010 ). Par conséquent, le BDNF peut être une cible moléculaire potentielle pour les interventions visant à prévenir ou à traiter la toxicité cérébrale induite par la MDMA. Dans ce sens, l'administration de BDNF avec perfusion intracorticale s'est avérée favoriser la repousse des axones 5-HT chez les rats adultes traités avec une neurotoxine spécifique de la 5-HT (p-chloroamphétamine) (Mamounas et al. 2000 ). D'autre part, une réponse réduite au BDNF, telle qu'observée lors d'une exposition prolongée au stress social dans différents modèles animaux, peut augmenter la sensibilité aux troubles cognitifs induits par les médicaments (García-Pardo et al. 2017 ; Miczek et al. 2011 ). Cependant, le rôle du prétraitement au BDNF dans la prévention de la neurotoxicité de la MDMA n'a pas encore été étudié.
Des altérations neurales persistantes après l'administration de MDMA ont non seulement été mises en évidence au niveau synaptique, mais impliquent également une dégénérescence axonale et une altération des structures du cytosquelette (Abad et al. 2016 ; García-Cabrerizo et García-Fuster 2015 ; Capela et al. 2009 ; Fischer et al ; 1995 Petschner et al. 2018 ; Ly et al. 2018 ). En particulier, il a été rapporté que l'exposition chronique à la MDMA diminue les protéines des neurofilaments (NF) dans l'hippocampe des rats adolescents et jeunes adultes (García-Cabrerizo et García-Fuster 2015 ). Les NF sont des filaments intermédiaires exclusivement exprimés dans les neurones, qui détiennent des fonctions structurelles en maintenant la croissance radiale des axones, mais sont également impliqués dans la neurotransmission et le transport axonal (Yuan et al. 2017 ). Une réduction des NF dans différentes zones du cerveau a également été observée après une exposition à la méthamphétamine, à la cocaïne et à la morphine (Beitner-Johnson et al. 1992 ; Sanchez et al. 2003 ). Il est important de noter que les NF sont libérés dans les matrices extracellulaires lors de lésions neuroaxonales et peuvent désormais être détectés dans le sang par des méthodes d'immunodosage de nouvelle génération (Disanto et al. 2017 ). Par conséquent, les NF et en particulier la sous-unité de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) sont récemment apparus comme in vivo de la pathologie cérébrale active dans plusieurs troubles neuropsychiatriques, notamment la sclérose en plaques, les maladies neurodégénératives, les lésions cérébrales traumatiques et la dépression (Barro et al. 2018 ; Khalil et al. 2018 ; Bavato et al. 2021 ). Nos travaux récents ont également rapporté des niveaux élevés de NfL chez les sujets dépendants à la kétamine et chez les consommateurs chroniques de cocaïne, confirmant sa sensibilité à la neurotoxicité induite par la drogue (Liu, et al. 2021 ; Bavato, et al. 2022 ). Ainsi, NfL représente un biomarqueur translationnel idéal de la pathologie cérébrale induite par les médicaments, qui pourrait être appliqué dans des contextes précliniques et cliniques.
Dans la présente étude, nous avons étudié les effets du traitement à la MDMA sur la viabilité cellulaire et les niveaux de NfL dans une lignée cellulaire neuronale 5-HT différenciée obtenue à partir du noyau du raphé de rat (RN46A) et le rôle protecteur potentiel du traitement au BDNF. La lignée RN46A a été sélectionnée car le noyau du raphé chez le rat s'est avéré sensible à la toxicité induite par la MDMA et RN46A exprime également NfL (Mamounas et al. 2000 ; White et al. 1994 ). Nous avons émis l'hypothèse que l'administration de MDMA altérera la viabilité cellulaire (mesurée à l'aide du test MTT) et réduira les niveaux de NfL (vérifié dans les tests d'immunocytochimie) et que les deux effets seront au moins partiellement prévenus par le traitement au BDNF. Nos résultats peuvent élucider l'interaction entre la neurotoxicité du BNDF et de la 5-HT induite par la MDMA et peuvent fournir des preuves de la sensibilité de la NfL à l'administration de la MDMA
https://www.frontiersin.org/articles/10 … 00235/full
Pharmacogénétique de la MDMA, de la méthamphétamine et du CYP2D6 : qu'est-ce qui est cliniquement pertinent ?
Rafael de la Torre 1.2 *, Samanta Yubero-Lahoz 1.2 , Ricardo Pardo-Lozano 1.3 et Magí Farré 1.3
1 Groupe de recherche en pharmacologie humaine et neurosciences cliniques, Programme de recherche en neurosciences, Institut de recherche médicale IMIM-Hospital del Mar, Barcelone, Espagne
2 Département des sciences expérimentales et de la santé, Université Pompeu Fabra, Barcelone, Espagne
3 Département de Pharmacologie, Thérapeutique et Toxicologie, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelone, Espagne
in vitro montrent que le métabolisme de la plupart des psychostimulants de type amphétamine est régulé par l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 polymorphe. Deux composés, la méthamphétamine et la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA), ont été sélectionnés comme archétypes pour discuter de la traduction et de la signification clinique des in vitro et in vivo . Les deux composés ont été choisis en fonction de leur interaction différentielle avec le CYP2D6 et de leur forte prévalence d'abus dans la société. La méthamphétamine se comporte à la fois comme un substrat faible et un inhibiteur compétitif du CYP2D6, tandis que la MDMA agit comme un substrat de haute affinité et un puissant inhibiteur basé sur le mécanisme (MBI) de l'enzyme. Le comportement MBI de la MDMA sur le CYP2D6 implique que les sujets, quel que soit leur génotype/phénotype, sont phénocopiés vers le phénotype métaboliseur lent (PM). La fraction de la clairance métabolique régulée par le CYP2D6 pour les deux médicaments est nettement inférieure à celle attendue des in vitro . D'autres isoenzymes du cytochrome P450 et une contribution pertinente de l'excrétion rénale jouent un rôle dans leur clairance. Ces faits atténuent la contribution potentielle du polymorphisme CYP2D6 dans les résultats cliniques des deux substances. Globalement, la pertinence clinique du polymorphisme CYP2D6 est inférieure à celle prédite par in vitro .
nb quelques resumes traduits en français. Si tu lis l'anglais clique sur les liens. Sinon il existe sur Firefox une extension "traduire ma page web" qui permet de lire en français. Idem, je crois sur Chrome.
La règle des 6 semaines n'est en général pas accepté ni signalée par les sites "officiels" et est plutot une connaissance des usagers. mais les témoignages de problèmes par les usagers me semblent vraiment probants. Amicalement
https://www.psychoactif.org/forum/t3534 … t-dur.html
https://www.drogues-info-service.fr/Les … eurs/MDMA2
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1071023/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20962361/
Résumé
"Ecstasy", 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA), un analogue de l'amphétamine est l'une des drogues récréatives les plus largement utilisées. Malgré le fait que des effets neurotoxiques de la MDMA ont été trouvés chez plusieurs espèces, des rongeurs aux primates non humains, et que les résultats indiquent de plus en plus des dommages également chez les utilisateurs humains de MDMA, les données sur la sensibilité des différentes zones du cerveau et la récupération après des dommages neuronaux sont rares. L'ARNm du transporteur de la sérotonine (5-HTT) dans les noyaux du raphé n'a pas non plus été examiné. Les humains ayant une prédisposition génétique au métabolisme lent de la MDMA, les soi-disant « métaboliseurs pauvres » de la débrisoquine, sont plus à risque. Cinq à 9% de la population caucasienne est considérée comme porteuse de ce phénotype. Ces études ont été menées sur des rats Dark Agouti, une souche spéciale qui montre une diminution de l'activité de l'isoenzyme CYP2D1 microsomique, et peut donc servir de modèle d'utilisateurs humains vulnérables. Ces travaux ont été conçus pour caractériser les dommages induits par la MDMA et la récupération du système sérotoninergique, y compris le sommeil et les changements morphologiques dans les 180 jours. Dans nos expériences, nous avons étudié l'expression de l'ARNm du 5-HTT dans les noyaux du tronc cérébral et du raphé médullaire, les densités de fibres immunoréactives (IR) du 5-HTT dans plusieurs zones du cerveau et 16 mesures fonctionnelles du sommeil en réponse à une dose unique de +/- MDMA. (15mg\kg). De plus, des expériences comportementales ont été réalisées 21 jours après le traitement à la MDMA. Nous avons trouvé des changements similaires dans l'expression de l'ARNm de 5-HTT dans les noyaux de raphé examinés, à savoir des augmentations transitoires 7 jours après le traitement à la MDMA suivies de diminutions transitoires à 21 jours. Des réductions importantes (20 à 40 %) de la densité des fibres 5-HTT-IR ont été détectées dans la plupart des zones cérébrales 7 et 21 jours après l'administration de MDMA. Toutes les zones corticales, mais seulement certaines zones du tronc cérébral, ont été endommagées. Parallèlement aux dommages neuronaux, nous avons observé des réductions significatives de la latence du sommeil par mouvements oculaires rapides (REM), une fragmentation accrue du sommeil et des augmentations des spectres de puissance delta dans le sommeil non-REM. À 180 jours, presque tous les changements fonctionnels du sommeil ont été normalisés, ainsi que l'expression de l'ARNm de 5-HTT dans les noyaux du raphé examinés et la récupération de la densité de fibres 5-HTT-IR dans la plupart des zones cérébrales. Nos résultats suggèrent également que l'administration aiguë de MDMA a aboli le comportement agressif, mais le prétraitement de la MDMA et l'épuisement conséquent des terminaux sérotoninergiques n'ont pas affecté l'agressivité. Nos résultats concernant les changements détectés dans l'expression de l'ARNm 5-HTT et la densité des fibres indiquent une altération durable du système sérotoninergique et suggèrent qu'une seule utilisation de MDMA peut être associée à des déficits cognitifs, d'apprentissage, de mémoire et d'humeur durables et à des troubles du sommeil, en particulier lorsque une constellation de vulnérabilité génétique et certains facteurs environnementaux sont présents. Nos données fournissent une preuve supplémentaire du lien entre les fonctions sérotoninergiques altérées et les troubles du sommeil.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9175743/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8891111/
MDMA et mémoire, addiction et dépression : analyse dose-effet
Madeline M. Pantoni, Jinah L. Kim, [...] et Stephan G. Anagnostaras
Informations complémentaires sur l'article
Données associées
Matériel supplémentaire
Résumé
Raisonnement
La ±3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) est une drogue récréative très prometteuse en tant qu'agent psychothérapeutique. Pourtant, sa toxicité comportementale suscite des inquiétudes et sa relation dose-effet est mal comprise. Nous avons précédemment exploré le rôle de la dose dans les effets cognitifs de la MDMA dans une revue systématique de la littérature existante et n'avons trouvé aucune preuve chez les animaux que la MDMA altère la mémoire à de faibles doses (< 3 mg/kg) mais des résultats mitigés à des doses élevées (≥ 3 mg /kg). Étant donné que cette revue comprenait principalement des études à dose unique et un assortiment de méthodologies, une étude empirique de détermination de la dose sur ce sujet est justifiée.
Objectifs
La présente étude vise à évaluer la conclusion de notre revue systématique selon laquelle 3 mg/kg pourrait être le seuil d'amnésie induite par la MDMA, et à mieux comprendre la relation dose-effet de la MDMA sur les tests comportementaux de la mémoire, de la dépendance et de la dépression.
Méthodes
Nous avons systématiquement examiné les effets de 0,01 à 10 mg/kg de MDMA sur le conditionnement pavlovien de la peur ; sensibilisation comportementale, préférence de lieu conditionnée et réponse conditionnée ; et le test de nage forcée de Porsolt chez la souris.
Résultats
De fortes doses de MDMA (≥ 3 mg/kg) produisaient une amnésie de la peur conditionnant la mémoire, certaines preuves d'un potentiel addictif et des effets antidépresseurs, tandis que de faibles doses de MDMA (≤ 1 mg/kg) n'avaient aucun effet sur ces comportements.
conclusion
La présente étude de dosage fournit une preuve supplémentaire que 3 mg/kg est le seuil d'amnésie induite par la MDMA. Ces résultats, en plus de notre revue systématique, démontrent qu'une sélection rigoureuse de la dose de MDMA est essentielle. Des doses élevées (≥ 3 mg/kg) devraient probablement être évitées en raison des preuves qu'elles peuvent produire de l'amnésie et de la dépendance. À l'inverse, il existe peu de preuves suggérant que de faibles doses, qui sont généralement administrées dans les études cliniques (environ 1 à 2 mg/kg), entraîneront ces mêmes effets indésirables. Les doses ultra-faibles (< 1 mg/kg) sont probablement encore plus sûres et devraient être étudiées pour leurs effets thérapeutiques dans de futures études.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9188522/
Résumé
L'utilisation de 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») a été liée à des altérations persistantes du système sérotoninergique cérébral (5-HT) dans des études animales et humaines, mais les fondements moléculaires ne sont toujours pas clairs. Les structures cytosquelettiques telles que la chaîne légère des neurofilaments (NfL) sont des marqueurs prometteurs de la toxicité cérébrale induite par les médicaments et peuvent être impliquées dans la neurotoxicité de la MDMA. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) favorise la croissance et la germination des neurones 5-HT et sa réponse différentielle à l'administration de MDMA a été suggérée pour médier les dommages 5-HT dépendants de la dose et de la région par la MDMA. Cependant, le rôle du prétraitement au BDNF dans la prévention de la neurotoxicité de la MDMA et les effets potentiels de la MDMA sur la NfL sont encore insaisissables. Par conséquent, une lignée cellulaire neuronale 5-HT différenciée obtenue à partir du noyau du raphé de rat (RN46A) a été traitée in vitro avec de la MDMA, du BDNF, de la MDMA + BDNF ou un véhicule. La viabilité cellulaire (mesurée par le MTT) et les niveaux intracellulaires de NfL (dosage immunocytochimique) ont été réduits par la MDMA, mais partiellement sauvés par le co-traitement au BDNF. Nos résultats ont confirmé que les niveaux de BDNF peuvent influencer les dommages 5-HT induits par la MDMA et soutenir que le BDNF est une cible cruciale pour les interventions neuroprotectrices du système 5-HT. Nous fournissons également des preuves sur la sensibilité de la NfL à la neurotoxicité de la MDMA, avec des implications potentielles pour in vivo de la neurotoxicité induite par les médicaments.
Introduction
La 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») est un dérivé synthétique d'amphétamine substituée sur le cycle, qui détient des propriétés psychoactives par le biais de mécanismes sérotoninergiques directs et indirects (5-HT) et noradrénergiques (Gudelsky et Yamamoto 2008 ; Hysek et al. 2011 ) . En raison de ses effets entactogènes, notamment l'amélioration de l'empathie émotionnelle et des sentiments prosociaux, la MDMA est largement utilisée à des fins récréatives, en particulier dans les clubs (Hysek et al. 2014 ). Bien que in vivo de la neurotoxicité de la MDMA issues d'études sur l'homme soient encore limitées, l'administration de MDMA s'est avérée invariablement induire des dommages sélectifs et à long terme du neurone 5-HT dans des modèles animaux et in vitro (Green et al. 2003 ). Dans les études animales, les altérations induites par la MDMA se sont avérées dépendantes de la dose et de la région, avec une sensibilité plus élevée pour les régions de l'hippocampe et du mésencéphale (Martínez-Turrillas et al. 2006 ; Battaglia et al. 1991 ). En particulier, il a été suggéré que les changements hippocampiques et fronto-corticaux sous-tendent les troubles de la mémoire systématiquement démontrés chez les utilisateurs chroniques de MDMA (Gouzoulis-Mayfrank et al. 2003 ; Wunderli et al. 2017 ; Abad et al. 2016 ; Quednow et al. 2006 ). Des facteurs environnementaux (par exemple, le stress social) ont également été suggérés comme médiateurs de la vulnérabilité individuelle aux troubles cognitifs induits par la MDMA, mais une compréhension claire de cette interaction fait toujours défaut (García-Pardo et al. 2017 ).
Les fondements neurobiologiques par lesquels la MDMA induit des dommages à la 5-HT ne sont toujours pas clairs. Il a été postulé que les altérations massives et prolongées de la signalisation 5-HT provoquées par la MDMA peuvent altérer l'homéostasie cellulaire énergétique et activer les voies de stress oxydatif dans les neurones 5-HT (Huether et al. 1997 ; Sprague et al. 1998 ; Shankaran et al ; 2001 Yamamoto et Raudensky 2008 ). La MDMA était également liée à une expression altérée du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui sert de neurotrophine en favorisant la croissance et la germination des neurones 5-HT (Hemmerle et al. 2012 ). En particulier, la réponse différentielle de l'expression du BDNF à l'administration de MDMA observée dans des régions cérébrales distinctes chez les rats a été suggérée comme médiant la neurotoxicité dépendante de la région (Martínez-Turrillas et al. 2006 ). Les différences régionales dans la réponse au BDNF peuvent également entraîner différemment la récupération à long terme des axones 5-HT après un traitement à la MDMA (Ádori et al. 2010 ). Par conséquent, le BDNF peut être une cible moléculaire potentielle pour les interventions visant à prévenir ou à traiter la toxicité cérébrale induite par la MDMA. Dans ce sens, l'administration de BDNF avec perfusion intracorticale s'est avérée favoriser la repousse des axones 5-HT chez les rats adultes traités avec une neurotoxine spécifique de la 5-HT (p-chloroamphétamine) (Mamounas et al. 2000 ). D'autre part, une réponse réduite au BDNF, telle qu'observée lors d'une exposition prolongée au stress social dans différents modèles animaux, peut augmenter la sensibilité aux troubles cognitifs induits par les médicaments (García-Pardo et al. 2017 ; Miczek et al. 2011 ). Cependant, le rôle du prétraitement au BDNF dans la prévention de la neurotoxicité de la MDMA n'a pas encore été étudié.
Des altérations neurales persistantes après l'administration de MDMA ont non seulement été mises en évidence au niveau synaptique, mais impliquent également une dégénérescence axonale et une altération des structures du cytosquelette (Abad et al. 2016 ; García-Cabrerizo et García-Fuster 2015 ; Capela et al. 2009 ; Fischer et al ; 1995 Petschner et al. 2018 ; Ly et al. 2018 ). En particulier, il a été rapporté que l'exposition chronique à la MDMA diminue les protéines des neurofilaments (NF) dans l'hippocampe des rats adolescents et jeunes adultes (García-Cabrerizo et García-Fuster 2015 ). Les NF sont des filaments intermédiaires exclusivement exprimés dans les neurones, qui détiennent des fonctions structurelles en maintenant la croissance radiale des axones, mais sont également impliqués dans la neurotransmission et le transport axonal (Yuan et al. 2017 ). Une réduction des NF dans différentes zones du cerveau a également été observée après une exposition à la méthamphétamine, à la cocaïne et à la morphine (Beitner-Johnson et al. 1992 ; Sanchez et al. 2003 ). Il est important de noter que les NF sont libérés dans les matrices extracellulaires lors de lésions neuroaxonales et peuvent désormais être détectés dans le sang par des méthodes d'immunodosage de nouvelle génération (Disanto et al. 2017 ). Par conséquent, les NF et en particulier la sous-unité de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) sont récemment apparus comme in vivo de la pathologie cérébrale active dans plusieurs troubles neuropsychiatriques, notamment la sclérose en plaques, les maladies neurodégénératives, les lésions cérébrales traumatiques et la dépression (Barro et al. 2018 ; Khalil et al. 2018 ; Bavato et al. 2021 ). Nos travaux récents ont également rapporté des niveaux élevés de NfL chez les sujets dépendants à la kétamine et chez les consommateurs chroniques de cocaïne, confirmant sa sensibilité à la neurotoxicité induite par la drogue (Liu, et al. 2021 ; Bavato, et al. 2022 ). Ainsi, NfL représente un biomarqueur translationnel idéal de la pathologie cérébrale induite par les médicaments, qui pourrait être appliqué dans des contextes précliniques et cliniques.
Dans la présente étude, nous avons étudié les effets du traitement à la MDMA sur la viabilité cellulaire et les niveaux de NfL dans une lignée cellulaire neuronale 5-HT différenciée obtenue à partir du noyau du raphé de rat (RN46A) et le rôle protecteur potentiel du traitement au BDNF. La lignée RN46A a été sélectionnée car le noyau du raphé chez le rat Journal de la transmission neurale
Springer
Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau protège les neurones sérotoninergiques contre les dommages cytosquelettiques induits par la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (« ecstasy »)
F. Bavato, S. Stamatakos, [...] et BB Quednow
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L'utilisation de 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») a été liée à des altérations persistantes du système sérotoninergique cérébral (5-HT) dans des études animales et humaines, mais les fondements moléculaires ne sont toujours pas clairs. Les structures cytosquelettiques telles que la chaîne légère des neurofilaments (NfL) sont des marqueurs prometteurs de la toxicité cérébrale induite par les médicaments et peuvent être impliquées dans la neurotoxicité de la MDMA. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) favorise la croissance et la germination des neurones 5-HT et sa réponse différentielle à l'administration de MDMA a été suggérée pour médier les dommages 5-HT dépendants de la dose et de la région par la MDMA. Cependant, le rôle du prétraitement au BDNF dans la prévention de la neurotoxicité de la MDMA et les effets potentiels de la MDMA sur la NfL sont encore insaisissables. Par conséquent, une lignée cellulaire neuronale 5-HT différenciée obtenue à partir du noyau du raphé de rat (RN46A) a été traitée in vitro avec de la MDMA, du BDNF, de la MDMA + BDNF ou un véhicule. La viabilité cellulaire (mesurée par le MTT) et les niveaux intracellulaires de NfL (dosage immunocytochimique) ont été réduits par la MDMA, mais partiellement sauvés par le co-traitement au BDNF. Nos résultats ont confirmé que les niveaux de BDNF peuvent influencer les dommages 5-HT induits par la MDMA et soutenir que le BDNF est une cible cruciale pour les interventions neuroprotectrices du système 5-HT. Nous fournissons également des preuves sur la sensibilité de la NfL à la neurotoxicité de la MDMA, avec des implications potentielles pour in vivo de la neurotoxicité induite par les médicaments.
Information supplémentaire
La version en ligne contient du matériel supplémentaire disponible au 10.1007/s00702-022-02502-8.
Mots clés : Ecstasy, MDMA, Neurotoxicité, Chaîne légère des neurofilaments, Facteur neurotrophique dérivé du cerveau, Neurones sérotoninergiques
Introduction
La 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA, « ecstasy ») est un dérivé synthétique d'amphétamine substituée sur le cycle, qui détient des propriétés psychoactives par le biais de mécanismes sérotoninergiques directs et indirects (5-HT) et noradrénergiques (Gudelsky et Yamamoto 2008 ; Hysek et al. 2011 ) . En raison de ses effets entactogènes, notamment l'amélioration de l'empathie émotionnelle et des sentiments prosociaux, la MDMA est largement utilisée à des fins récréatives, en particulier dans les clubs (Hysek et al. 2014 ). Bien que in vivo de la neurotoxicité de la MDMA issues d'études sur l'homme soient encore limitées, l'administration de MDMA s'est avérée invariablement induire des dommages sélectifs et à long terme du neurone 5-HT dans des modèles animaux et in vitro (Green et al. 2003 ). Dans les études animales, les altérations induites par la MDMA se sont avérées dépendantes de la dose et de la région, avec une sensibilité plus élevée pour les régions de l'hippocampe et du mésencéphale (Martínez-Turrillas et al. 2006 ; Battaglia et al. 1991 ). En particulier, il a été suggéré que les changements hippocampiques et fronto-corticaux sous-tendent les troubles de la mémoire systématiquement démontrés chez les utilisateurs chroniques de MDMA (Gouzoulis-Mayfrank et al. 2003 ; Wunderli et al. 2017 ; Abad et al. 2016 ; Quednow et al. 2006 ). Des facteurs environnementaux (par exemple, le stress social) ont également été suggérés comme médiateurs de la vulnérabilité individuelle aux troubles cognitifs induits par la MDMA, mais une compréhension claire de cette interaction fait toujours défaut (García-Pardo et al. 2017 ).
Les fondements neurobiologiques par lesquels la MDMA induit des dommages à la 5-HT ne sont toujours pas clairs. Il a été postulé que les altérations massives et prolongées de la signalisation 5-HT provoquées par la MDMA peuvent altérer l'homéostasie cellulaire énergétique et activer les voies de stress oxydatif dans les neurones 5-HT (Huether et al. 1997 ; Sprague et al. 1998 ; Shankaran et al ; 2001 Yamamoto et Raudensky 2008 ). La MDMA était également liée à une expression altérée du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), qui sert de neurotrophine en favorisant la croissance et la germination des neurones 5-HT (Hemmerle et al. 2012 ). En particulier, la réponse différentielle de l'expression du BDNF à l'administration de MDMA observée dans des régions cérébrales distinctes chez les rats a été suggérée comme médiant la neurotoxicité dépendante de la région (Martínez-Turrillas et al. 2006 ). Les différences régionales dans la réponse au BDNF peuvent également entraîner différemment la récupération à long terme des axones 5-HT après un traitement à la MDMA (Ádori et al. 2010 ). Par conséquent, le BDNF peut être une cible moléculaire potentielle pour les interventions visant à prévenir ou à traiter la toxicité cérébrale induite par la MDMA. Dans ce sens, l'administration de BDNF avec perfusion intracorticale s'est avérée favoriser la repousse des axones 5-HT chez les rats adultes traités avec une neurotoxine spécifique de la 5-HT (p-chloroamphétamine) (Mamounas et al. 2000 ). D'autre part, une réponse réduite au BDNF, telle qu'observée lors d'une exposition prolongée au stress social dans différents modèles animaux, peut augmenter la sensibilité aux troubles cognitifs induits par les médicaments (García-Pardo et al. 2017 ; Miczek et al. 2011 ). Cependant, le rôle du prétraitement au BDNF dans la prévention de la neurotoxicité de la MDMA n'a pas encore été étudié.
Des altérations neurales persistantes après l'administration de MDMA ont non seulement été mises en évidence au niveau synaptique, mais impliquent également une dégénérescence axonale et une altération des structures du cytosquelette (Abad et al. 2016 ; García-Cabrerizo et García-Fuster 2015 ; Capela et al. 2009 ; Fischer et al ; 1995 Petschner et al. 2018 ; Ly et al. 2018 ). En particulier, il a été rapporté que l'exposition chronique à la MDMA diminue les protéines des neurofilaments (NF) dans l'hippocampe des rats adolescents et jeunes adultes (García-Cabrerizo et García-Fuster 2015 ). Les NF sont des filaments intermédiaires exclusivement exprimés dans les neurones, qui détiennent des fonctions structurelles en maintenant la croissance radiale des axones, mais sont également impliqués dans la neurotransmission et le transport axonal (Yuan et al. 2017 ). Une réduction des NF dans différentes zones du cerveau a également été observée après une exposition à la méthamphétamine, à la cocaïne et à la morphine (Beitner-Johnson et al. 1992 ; Sanchez et al. 2003 ). Il est important de noter que les NF sont libérés dans les matrices extracellulaires lors de lésions neuroaxonales et peuvent désormais être détectés dans le sang par des méthodes d'immunodosage de nouvelle génération (Disanto et al. 2017 ). Par conséquent, les NF et en particulier la sous-unité de la chaîne légère des neurofilaments (NfL) sont récemment apparus comme in vivo de la pathologie cérébrale active dans plusieurs troubles neuropsychiatriques, notamment la sclérose en plaques, les maladies neurodégénératives, les lésions cérébrales traumatiques et la dépression (Barro et al. 2018 ; Khalil et al. 2018 ; Bavato et al. 2021 ). Nos travaux récents ont également rapporté des niveaux élevés de NfL chez les sujets dépendants à la kétamine et chez les consommateurs chroniques de cocaïne, confirmant sa sensibilité à la neurotoxicité induite par la drogue (Liu, et al. 2021 ; Bavato, et al. 2022 ). Ainsi, NfL représente un biomarqueur translationnel idéal de la pathologie cérébrale induite par les médicaments, qui pourrait être appliqué dans des contextes précliniques et cliniques.
Dans la présente étude, nous avons étudié les effets du traitement à la MDMA sur la viabilité cellulaire et les niveaux de NfL dans une lignée cellulaire neuronale 5-HT différenciée obtenue à partir du noyau du raphé de rat (RN46A) et le rôle protecteur potentiel du traitement au BDNF. La lignée RN46A a été sélectionnée car le noyau du raphé chez le rat s'est avéré sensible à la toxicité induite par la MDMA et RN46A exprime également NfL (Mamounas et al. 2000 ; White et al. 1994 ). Nous avons émis l'hypothèse que l'administration de MDMA altérera la viabilité cellulaire (mesurée à l'aide du test MTT) et réduira les niveaux de NfL (vérifié dans les tests d'immunocytochimie) et que les deux effets seront au moins partiellement prévenus par le traitement au BDNF. Nos résultats peuvent élucider l'interaction entre la neurotoxicité du BNDF et de la 5-HT induite par la MDMA et peuvent fournir des preuves de la sensibilité de la NfL à l'administration de la MDMA
https://www.frontiersin.org/articles/10 … 00235/full
Pharmacogénétique de la MDMA, de la méthamphétamine et du CYP2D6 : qu'est-ce qui est cliniquement pertinent ?
Rafael de la Torre 1.2 *, Samanta Yubero-Lahoz 1.2 , Ricardo Pardo-Lozano 1.3 et Magí Farré 1.3
1 Groupe de recherche en pharmacologie humaine et neurosciences cliniques, Programme de recherche en neurosciences, Institut de recherche médicale IMIM-Hospital del Mar, Barcelone, Espagne
2 Département des sciences expérimentales et de la santé, Université Pompeu Fabra, Barcelone, Espagne
3 Département de Pharmacologie, Thérapeutique et Toxicologie, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelone, Espagne
in vitro montrent que le métabolisme de la plupart des psychostimulants de type amphétamine est régulé par l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 polymorphe. Deux composés, la méthamphétamine et la 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA), ont été sélectionnés comme archétypes pour discuter de la traduction et de la signification clinique des in vitro et in vivo . Les deux composés ont été choisis en fonction de leur interaction différentielle avec le CYP2D6 et de leur forte prévalence d'abus dans la société. La méthamphétamine se comporte à la fois comme un substrat faible et un inhibiteur compétitif du CYP2D6, tandis que la MDMA agit comme un substrat de haute affinité et un puissant inhibiteur basé sur le mécanisme (MBI) de l'enzyme. Le comportement MBI de la MDMA sur le CYP2D6 implique que les sujets, quel que soit leur génotype/phénotype, sont phénocopiés vers le phénotype métaboliseur lent (PM). La fraction de la clairance métabolique régulée par le CYP2D6 pour les deux médicaments est nettement inférieure à celle attendue des in vitro . D'autres isoenzymes du cytochrome P450 et une contribution pertinente de l'excrétion rénale jouent un rôle dans leur clairance. Ces faits atténuent la contribution potentielle du polymorphisme CYP2D6 dans les résultats cliniques des deux substances. Globalement, la pertinence clinique du polymorphisme CYP2D6 est inférieure à celle prédite par in vitro .
S'il n'y a pas de solution, il n'y a pas de problème. Devise Shadok (et stoicienne)
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- Yoran
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Une fois j'ai eu la bonne idée de consommer de la MD avant de partir en vacances...
Et bah c'etait pas une merveilleuse idée car j'etais pas dans le mood des vacances, j'ai pas apprécier comme j'aurais dû.
Après une consommation la semaine qui suit est répercutée par des effets secondaires type dépression, plus envie de manger etc...
A prendre en compte aussi car en fonction de ce qu'on veut ou avons à faire cela peut être emmerdant quand même !
Et bah c'etait pas une merveilleuse idée car j'etais pas dans le mood des vacances, j'ai pas apprécier comme j'aurais dû.
Après une consommation la semaine qui suit est répercutée par des effets secondaires type dépression, plus envie de manger etc...
A prendre en compte aussi car en fonction de ce qu'on veut ou avons à faire cela peut être emmerdant quand même !
Dernière modification par Yoran (16 septembre 2022 à 17:24)
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- Marco 68
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Le laboratoire américain qui nous fournissant la mdma en 1986, comprimé dosé à 150/200mg si ma mémoire est bonne....
Cette laboratoire nous avait fourni aussi une notice qui disait d'espacer de minimum 6semaines les prises et jamais dépasser les 2comprimé par prise. Il parlait surtout de dégâts niveau calcium dans les os
Moi j'en ai abusé, j'ai pas respecté les 6semaines,j'ai pris même 3 4 comprimé et j'ai arrêté d'en prendre quand j'ai senti comme si mon cerveau allait frire,oui, la sensation et le bruit intérieur était de friture.. et les 2 3 jours suivant j'étais en mode zombie, regard hallucinée, ne comprenant pas grand chose dans les conversations...
J'espère ne pas être resté ainsi..
Cette laboratoire nous avait fourni aussi une notice qui disait d'espacer de minimum 6semaines les prises et jamais dépasser les 2comprimé par prise. Il parlait surtout de dégâts niveau calcium dans les os
Moi j'en ai abusé, j'ai pas respecté les 6semaines,j'ai pris même 3 4 comprimé et j'ai arrêté d'en prendre quand j'ai senti comme si mon cerveau allait frire,oui, la sensation et le bruit intérieur était de friture.. et les 2 3 jours suivant j'étais en mode zombie, regard hallucinée, ne comprenant pas grand chose dans les conversations...
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- OMind1985
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Par rapport au fameux tableau de dangerosité des drogues dont tu parles il est à prendre avec pincettes de mon point de vue, car il prend en compte un ensemble de facteurs et va bien au delà de la prise d'un tel ou d'un tel produit.
Par exemple il y a plus de personnes qui conduisent une voiture après avoir picolé que des personnes qui conduisent une voiture après avoir gobé un para de MD. Cela contribue pour accroître la dangerosité de l'alcool pour l'individu et pour la société
L'effet de la MD devient rapidement peu effectif si le produit est pris trop souvent. Cela contribue encore pour réduire sa dangerosité car a long terme un usage abusif et répété de MDMA n'est pas tenable. Or l'alcool est une substance que tu peux consommer, tant bien que mal, toute ta vie et cela accroît sa dangerosité.
Quand tu prends de la D t'es plutôt in love avec le monde
Quand tu prends de l'alcool t'es borderline entre le rigolo et le violent...Cela accroît sa dangerosité
Et ainsi de suite
En tt cas c'est mon interprétation
Par exemple il y a plus de personnes qui conduisent une voiture après avoir picolé que des personnes qui conduisent une voiture après avoir gobé un para de MD. Cela contribue pour accroître la dangerosité de l'alcool pour l'individu et pour la société
L'effet de la MD devient rapidement peu effectif si le produit est pris trop souvent. Cela contribue encore pour réduire sa dangerosité car a long terme un usage abusif et répété de MDMA n'est pas tenable. Or l'alcool est une substance que tu peux consommer, tant bien que mal, toute ta vie et cela accroît sa dangerosité.
Quand tu prends de la D t'es plutôt in love avec le monde
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- Zarathoustra
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Tu as tes réponses je penses.
Dans le "moi je" je connaissais très bien la drogue mais pendant 1 an jours pour jours, du 23 février au 23 février j'en consommais, en cristal, tous les 15 jours 600mg... donc beaucoup. De 21h à 6h. Gobé puis drop en sniff.
Puis parfois toutes les semaines entre 400 et 600mg.
J'ai eu les premiers brainzap et j'ai stoppé radicalement. Aucun craving.
Je prenais tous les jours des oméga 3 en quantité, du 5-htp, glycine, proteine whey car tu ne bouffes pas avec ce truc. C'est anorexigène.
C'etait il y a 4 ans. Pas de séquelles du moins visibles. On verra à l'avenir.
Faut je pense arrêter la mdma au bout d'un moment. tu as une surconsommation toxique.
150mg deux ou trois dans l'année reste raisonnable.
Faut aussi savoir abandonner les montées fulgurantes des premières fois.
Dans le "moi je" je connaissais très bien la drogue mais pendant 1 an jours pour jours, du 23 février au 23 février j'en consommais, en cristal, tous les 15 jours 600mg... donc beaucoup. De 21h à 6h. Gobé puis drop en sniff.
Puis parfois toutes les semaines entre 400 et 600mg.
J'ai eu les premiers brainzap et j'ai stoppé radicalement. Aucun craving.
Je prenais tous les jours des oméga 3 en quantité, du 5-htp, glycine, proteine whey car tu ne bouffes pas avec ce truc. C'est anorexigène.
C'etait il y a 4 ans. Pas de séquelles du moins visibles. On verra à l'avenir.
Faut je pense arrêter la mdma au bout d'un moment. tu as une surconsommation toxique.
150mg deux ou trois dans l'année reste raisonnable.
Faut aussi savoir abandonner les montées fulgurantes des premières fois.
Passage d'une addiction à une autre... vers les 6 substances magiques en mode total émerveillement.
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