[ Etude ]

La méthadone stimule la sérotonine, stabilisatrice de l’humeur / Propriétés comparables aux IRS

Neuropsychopharmacologie

. 2019 déc;44(13):2230-2238.
doi : 10.1038/s41386-019-0501-x. Publication en ligne le 27 août 2019.
L'antagoniste des récepteurs N-méthyl-D-aspartate, la d-méthadone, produit des effets antidépresseurs rapides dépendants de mTORC1
Manoela V Fogaça   1 , Kenichi Fukumoto   1 , Tina Franklin   1 , Rong Jian Liu   1 , Catherine H. Duman   1 , Ottavio V Vitolo   2 , Ronald S Duman   3
Affiliations

    PMID : 31454827 PMCID : PMC6898593 DOI: 10.1038/s41386-019-0501-x

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Résumé

Les antidépresseurs actuellement disponibles ont une action retardée et une efficacité limitée, soulignant le besoin de nouveaux agents rapides et plus efficaces. La kétamine, un antagoniste des récepteurs NMDA, est apparue comme un nouvel antidépresseur à action rapide, efficace même chez les patients résistants au traitement. Cependant, la kétamine induit des effets secondaires psychotomimétiques et dissociatifs indésirables qui limitent son utilisation clinique. Le stéréoisomère d de la méthadone (dextrométhadone; REL-1017) est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA avec un profil d'innocuité et de tolérabilité apparemment favorable. La présente étude a examiné les actions antidépressives rapides et soutenues de la d-méthadone dans plusieurs paradigmes comportementaux, ainsi que sur la signalisation mTORC1 et les changements synaptiques dans le cortex préfrontal médian (mPFC). Une dose unique de d-méthadone a favorisé des réponses antidépressives rapides et soutenues dans le test d'alimentation avec suppression de la nouveauté (NSFT), une mesure de l'anxiété, et dans le test de reniflement d'urine féminine (FUST), une mesure de la motivation et de la récompense. La D-méthadone a également produit une inversion rapide du déficit de préférence pour le saccharose, une mesure de l'anhédonie, chez les rats exposés à un stress chronique imprévisible. La D-méthadone a augmenté la phospho-p70S6 kinase, une cible en aval de mTORC1 dans le mPFC, et la perfusion intra-mPFC de la rapamycine, un inhibiteur sélectif de mTORC1, a bloqué les actions antidépressives de la d-méthadone dans le FUST et le NSFT. L'administration de D-méthadone a également augmenté les niveaux des protéines synaptiques, PSD95, GluA1 et Synapsine 1 et amélioré la fonction synaptique dans le mPFC. Des études sur des cultures corticales primaires montrent que la d-méthadone augmente également la libération de BDNF, ainsi que la phospho-p70S6 kinase. Ces résultats indiquent que la d-méthadone induit des actions antidépressives rapides via la plasticité synaptique médiée par mTORC1 dans le mPFC similaire à la kétamine.

L'effet antagoniste NMDA de la Methadone (la D-Methadone)  serait aussi à l'origine de son effet sur les douleurs neuropathiques.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14980914/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10870744/
Mais c'est discuté
https://europepmc.org/article/MED/34051295
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11108995/

Amicalement

Dernière modification par prescripteur (24 janvier 2022 à  17:04)

La méthadone, un opioïde chiral, est généralement disponible sous forme de mélange racémique ( R / S ). Un racémate contient des quantités égales d'énantiomères (ou isomères, stéréoisomères) d'une molécule chirale. Les énantiomères sont désignés selon leur rotation caractéristique de la lumière polarisée dans le plan comme gaucher ou droitier. Les substances pharmaceutiques chirales peuvent être fournies sous forme de racémate ou sous forme d'énantiomères isolés. Les énantiomères peuvent différer pharmacologiquement. La méthadone racémique est constituée de deux énantiomères ; la R- , laevo-, 1- ou (+) active et la S- , dextro-, d- ou (-) inactive.

https://fr.wikipedia.org/wiki/Rac%C3%A9mique


https://jamanetwork.com/journals/jamain … cle/774582

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9058409/

La molécule de méthadone a un atome de carbone chiral – le C6 qui porte 4 substituants différents –, elle se présente donc sous forme de deux énantiomères :

    (R)-méthadone
    (S)-méthadone

qui sont différenciables par leur pouvoir rotatoire opposé. La forme utilisée en thérapie est le racémique, c'est-à-dire le mélange 50:50 des deux formes.

Le chlorhydrate de Methadone est hydrosoluble, d'ailleurs il existe une forme injectable. Ce sont les excipients, notamment le sucre dans le sirop qui gênent l'injection.

Amicalement