Le Truvada, miracle anti-sida ? (LePoint.fr)

En 1985, Abbott a mis au point le premier test de dépistage sanguin du VIH approuvé aux États-Unis.

Mais sa commercialisation en France fut plus tardive et sujette à  de nombreux débats de la part des Autorités de la Santé ... pour des raisons diverses, dont économiques dues au "marché pharmaceutique" de l'époque...

http://www2.prnewswire.co.uk/cgi/news/release?id=202925

Il ne faut pas oublier non plus que les TROD peuvent être pratiqués dans les CDAG... In fine, cela permet un diagnostic sûr et fiable. En fait, cela correspond au total à  trois examens, l'un de dépistage (rapide), l'autre de dosage quantitatif-qualitatif de la présence ou non d'anticorps anti-VIH 1 et-ou 2.

Également, le "Check-Point", "dédié" à  une patientèle plus spécifique (homosexuelle), situé au cœur du quartier du Marais à  Paris, qui a vu le jour il n'y a pas si longtemps : http://www.lekiosque.org/checkpoint/presentation

Quant à  ta question de la diffusion du traitement (préventif ?...) par le Truvada, il va certainement falloir encore beaucoup de temps et l'approbation des Autorités de la Santé, entre autre, pour qu'il soit prescrit comme tel en France, à  mon humble avis... Mais qui sait ?.. Sachant qu'il ne s'agit aucunement d'un traitement à  prendre à  la légère, que les effets secondaires, indésirables sont nombreux selon la sensibilité de chacun(e), et qu'à  mon sens la phrase suivante "La mise sur le marché du premier traitement préventif contre le sida a été recommandée aux États-Unis, malgré les craintes qu'il n'entraîne des comportements sexuels plus risqués." est à  prendre au sérieux, malgré les essais effectués et surtout les résultats obtenus...

Amicalement, Alain W.

mikykeupon a écrit

[...]
Et pour le truvada je voudrais vous mettre en garde contre cette fausse bonne nouvelle, car sans compter que les gens vont multiplier les relations a risques tout en se faisant moins contrôler risque d'augmenter le nombre de contamination, il y'as aussi le fait que ce traitement vous coutera une fortune (+ de 1000€) et tous les effets secondaires qui en découlent :

[...]

Nan, Miky, je suis désolé mais ce que tu dis là  est faux ; la boite de 30 comprimés de Truvada® coûte précisément 520,90 euros. Vous voulez une photo ? Il ne faut pas multiplier par deux ce qu'il n'y a pas lieu d'être même si je suis le premier à  savoir que les trithérapies coûtent cher. La mienne (si j'étais en mesure de la prendre revient à  plus de 1000 € par mois, mais elle est "boostée" et ce n'est pas le "booster" qui coûte le plus cher). Ceci étant, il faut bien vérifier les choses car même sur le Vidal, le prix indiqué ne correspond pas à  la réalité (il est resté "imprimé" à  536,36 €..., remboursé à  100 % par les collectivités...) Passons...

Quant à  la notice du Truvada®, puisque tu y semble sensible, à  juste titre, là  voici, du Vidal professionnel ; attention, cette notice concerne le Truvada en tant que traitement anti-rétroviral (voir les indications) et non pas en tant que traitement préventif contre une éventuelle contamination par le virus VIH.

COMPOSITION
    p cp
Emtricitabine (DCI)
    200 mg
Ténofovir (DCI) disoproxil
    245 mg
(sous forme de fumarate : 300 mg/cp, soit 136 mg de ténofovir/cp)
Excipients : Noyau : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E 572), cellulose microcristalline (E 460), amidon prégélatinisé (sans gluten). Pelliculage : triacétate de glycérol (E 1518), hypromellose (E 464), laque aluminique d'indigotine (E 132), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E 171).

Teneur en lactose monohydraté : 96 mg/cp.

INDICATIONS
Truvada est une association fixe d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), indiquée en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement des adultes âgés de 18 ans et plus infectés par le VIH-1.
La démonstration du bénéfice apporté par l'association de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil pour le traitement de l'infection par le VIH repose uniquement sur des études réalisées chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral (cf Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH.
Posologie :

Adultes :
    La dose recommandée de Truvada est d'un comprimé à  prendre une fois par jour par voie orale. Afin d'optimiser l'absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre Truvada avec de la nourriture. Même un repas léger est suffisant pour améliorer l'absorption du ténofovir (cf Pharmacocinétique).
    Si l'arrêt de l'administration de l'un des composants de Truvada est indiqué ou si une modification de dose est nécessaire, des formulations distinctes d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil sont disponibles. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.
    Si un patient oublie de prendre une dose de Truvada et s'en aperçoit dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Truvada dès que possible, avec de la nourriture, et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Truvada et s'en aperçoit plus de 12 heures après, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.
    Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Truvada, il doit prendre un autre comprimé. Si le patient vomit plus d'une heure après la prise de Truvada, il est inutile qu'il prenne une autre dose.

Populations particulières :

        * Personnes âgées : Il n'y a pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Cependant, en l'absence d'insuffisance rénale, aucune adaptation de la dose quotidienne recommandée chez l'adulte ne devrait être nécessaire.
        * Insuffisance rénale : L'emtricitabine et le ténofovir sont éliminés par excrétion rénale et l'exposition à  l'emtricitabine et au ténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux. On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité de Truvada chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les données de tolérance à  long terme n'ont pas été évaluées en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à  80 ml/min). Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Truvada devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Une surveillance étroite de la fonction rénale peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à  49 ml/min. Ces adaptations de la posologie n'ont pas été confirmées dans le cadre d'études cliniques et la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez ces patients (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
        * Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à  80 ml/min) : Les données issues des études cliniques étayant l'administration d'une dose quotidienne unique de Truvada chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont limitées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
        * Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à  49 ml/min) : Il est recommandé d'administrer Truvada toutes les 48 heures en se fondant sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues pour l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil après administration d'une dose unique chez des sujets non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance rénale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
        * Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse : Truvada n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent une hémodialyse car les réductions des doses d'emtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l'association fixe.
        * Insuffisance hépatique : La pharmacocinétique de Truvada et de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du ténofovir a en revanche été étudiée chez ces patients et aucune adaptation de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil n'est apparue nécessaire. En raison du faible métabolisme hépatique et de la voie d'élimination rénale de l'emtricitabine, il est peu probable qu'une adaptation de la dose de Truvada soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
        * Population pédiatrique : La sécurité et l'efficacité de Truvada chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies (cf Pharmacocinétique).

    Si Truvada est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


Mode d'administration :

Les comprimés de Truvada doivent être pris une fois par jour, par voie orale, avec de la nourriture.

Chez les patients ayant des difficultés pour avaler, le comprimé de Truvada peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin et administré immédiatement après.

CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité aux substances actives ou à  l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

    * Coadministration d'autres médicaments :
      Truvada ne doit pas être administré conjointement à  d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) ou d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (cf Interactions). Truvada ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.
    * Coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine :
      Cette coadministration n'est pas recommandée. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à  60 % de l'exposition systémique à  la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à  la didanosine (cf Interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à  une dose de 400 mg par jour a été associée à  une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à  une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à -dire active). Dans plusieurs associations testées, l'administration concomitante d'un plus faible dosage de didanosine à  250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à  des taux élevés d'échec virologique.
    * Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique :
      Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à  un stade précoce lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était associé à  la lamivudine et à  l'abacavir, ainsi qu'à  la lamivudine et à  la didanosine selon un schéma posologique en une prise par jour. La lamivudine et l'emtricitabine étant deux agents structurellement proches et ayant une pharmacocinétique et une pharmacodynamie similaires, le même type de problèmes peut être attendu si Truvada est administré avec un troisième analogue nucléosidique.
    * Infections opportunistes :
      L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à  l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Truvada ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique adaptée par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et les maladies associées demeure donc nécessaire.
    * Transmission du VIH :
      Les patients devront être informés qu'il n'a pas été prouvé que les traitements antirétroviraux, y compris Truvada, préviennent le risque de transmission du virus VIH par contacts sexuels ou par contamination par le sang. Les précautions adaptées doivent être prises.
    * Insuffisance rénale :
      L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par le rein à  la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Des cas d'atteinte rénale, d'insuffisance rénale, d'augmentation du taux de créatinine, d'hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés dans le cadre de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique (cf Effets indésirables).
      Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Truvada et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) toutes les 4 semaines pendant la première année de traitement, puis tous les 3 mois. Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale et notamment les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, il faudra envisager une surveillance plus fréquente de la fonction rénale.
    * Patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min), y compris les patients sous hémodialyse :
      La tolérance rénale de Truvada n'a été étudiée que de façon très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min). Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients présentant une clairance de la créatinine de 30 à  49 ml/min (cf Posologie et Mode d'administration). Les données issues des études cliniques indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à  une toxicité accrue et, éventuellement, à  une réponse inadéquate au traitement. Par ailleurs, lors d'une petite étude clinique, chez un sous-groupe de patients présentant une clairance de la créatinine de 50 à  60 ml/min et ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec l'emtricitabine toutes les 24 heures, une augmentation d'un facteur 2 à  4 de l'exposition au ténofovir et une détérioration de la fonction rénale ont été observées (cf Pharmacocinétique). Par conséquent, une évaluation attentive du rapport bénéfices/risques est nécessaire lorsque Truvada est utilisé chez des patients présentant une clairance de la créatinine < 60 ml/min et leur fonction rénale doit être étroitement surveillée. Par ailleurs, la réponse clinique au traitement doit être étroitement surveillée chez les patients recevant Truvada avec un intervalle prolongé entre les administrations. L'utilisation de Truvada n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et chez les patients qui nécessitent une hémodialyse car les réductions des doses d'emtricitabine et de ténofovir nécessaires chez ces patients ne peuvent être obtenues avec l'association fixe (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
      Si le taux de phosphate sérique est < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou si la clairance de la créatinine est diminuée au-dessous de 50 ml/min chez tout patient recevant Truvada, l'évaluation de la fonction rénale doit être répétée dans la semaine, y compris la glycémie, la kaliémie, la glycosurie (cf Effets indésirables : Tubulopathie proximale). L'interruption du traitement par Truvada doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à  50 ml/min ou un taux de phosphate sérique inférieur à  1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
      L'utilisation de Truvada doit être évitée en cas d'utilisation actuelle ou récente d'un médicament néphrotoxique (cf Interactions). Si l'administration concomitante de Truvada et de médicaments néphrotoxiques ne peut être évitée, il convient d'effectuer une surveillance hebdomadaire de la fonction rénale.
    * Patients porteurs de souches du VIH-1 présentant des mutations :
      Truvada doit être évité chez les patients prétraités par antirétroviraux et porteurs de souches du VIH-1 présentant la mutation K65R (cf Pharmacodynamie).
    * Effets osseux :
      Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à  la stavudine, en association à  la lamivudine et à  l'efavirenz, chez des patients naïfs de traitement antirétroviral, de légères diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche et du rachis ont été observées dans les deux groupes de traitement. A 144 semaines, les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau du rachis et les modifications des marqueurs osseux par rapport à  l'initiation du traitement étaient significativement plus importantes dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil. Les diminutions de la densité minérale osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu'à  96 semaines. Cependant le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines.
      Les anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à  une tubulopathie rénale proximale (cf Effets indésirables). La suspicion d'anomalies osseuses doit imposer une consultation appropriée.
    * Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C :
      Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.
      Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B (VHB).
      En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter le Résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments.
      La tolérance et l'efficacité de Truvada n'ont pas été établies pour le traitement de l'infection chronique à  VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs sur le VHB (cf Pharmacodynamie). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil exercent une activité anti-VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'une association antirétrovirale pour contrôler l'infection VIH.
      L'arrêt du traitement par Truvada chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à  une exacerbation aiguà« sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Truvada doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.
    * Maladie hépatique :
      La tolérance et l'efficacité de Truvada n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de Truvada et de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La pharmacocinétique du ténofovir a en revanche été étudiée chez ces patients et aucune adaptation de la dose n'est apparue nécessaire. En raison du faible métabolisme hépatique et de l'élimination rénale de l'emtricitabine, il est peu probable qu'une adaptation de la dose de Truvada soit nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (cf Pharmacocinétique).
      Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
    * Acidose lactique :
      Une acidose lactique, associée habituellement à  une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur). L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à  une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale. L'acidose lactique apparaît généralement après quelques mois de traitement.
      Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'élévation rapide des transaminases.
      L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris la prise de certains médicaments ou d'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.
      Les patients à  risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.
    * Lipodystrophie :
      Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à  une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à  long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à  l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associées. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à  jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée (cf Effets indésirables).
      Le ténofovir étant structurellement proche des analogues nucléosidiques, le risque de lipodystrophie ne peut donc être exclu. Cependant, des données cliniques à  144 semaines chez des patients naïfs de traitement antirétroviral montrent que le risque de lipodystrophie était plus faible avec le fumarate de ténofovir disoproxil qu'avec la stavudine, administrés avec la lamivudine et l'efavirenz.
    * Dysfonctionnement mitochondrial :
      Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vivo et in vitro, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à  des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à  ce jour. Tout enfant exposé in utero à  des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à  la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à  l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission maternofoetale du VIH.
    * Syndrome de restauration immunitaire :
      Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à  des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d'antirétroviraux. A titre d'exemples pertinents on peut noter : les rétinites à  cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à  Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.
      Les patients infectés par le VIH et co-infectés par le virus de l'hépatite B peuvent présenter une exacerbation aiguà« de l'hépatite associée à  un syndrome de restauration immunitaire suite à  l'instauration du traitement antirétroviral.
    * Ostéonécrose :
      L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à  un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
    * Personnes âgées :
      Truvada n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration de Truvada à  des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière.
    * Truvada contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.


INTERACTIONS

Étant donné que Truvada contient de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces agents de façon individuelle peuvent se produire avec Truvada.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
Interactions médicamenteuses :
Lors de l'administration concomitante de ces deux molécules, les paramètres pharmacocinétiques de l'emtricitabine et du ténofovir à  l'état d'équilibre n'ont pas été modifiés par rapport à  ceux obtenus avec les agents utilisés séparément.
Des études in vitro et des études d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments est faible.

Utilisation concomitante non recommandée :
    En raison de similarités avec l'emtricitabine, Truvada ne doit pas être coadministré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
    Truvada étant une association fixe, il ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant l'un de ses composants, à  savoir l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
    Truvada ne doit pas être coadministré avec l'adéfovir dipivoxil.

Didanosine :
    La coadministration de Truvada avec la didanosine n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et tableau 1).

Médicaments éliminés par voie rénale :
    L'emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, la coadministration de Truvada avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active (le cidofovir, par ex.) peut accroître la concentration sérique de l'emtricitabine, du ténofovir et/ou des médicaments coadministrés.
    L'utilisation de Truvada doit être évitée en cas d'utilisation concomitante ou récente d'un médicament néphrotoxique. Il peut s'agir par exemple, mais pas exclusivement, d'aminosides, d'amphotéricine B, de foscarnet, de ganciclovir, de pentamidine, de vancomycine, de cidofovir ou d'interleukine-2 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Autres interactions :
    Les interactions entre les composants de Truvada et les inhibiteurs de protéase et les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (« ^ » représente une augmentation, « V » une diminution, « <-> » l'absence de changement, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à  90 % sont indiqués entre parenthèses.

[NdAW] Il m'est impossible dans un laps de temps donné de reproduire la configuration de ce tableau afin qu'elle soit lisible sur le forum, mais si vous êtes attentifs et concernés, n'hésitez à  lire, et éventuellement demander des informations complémentaires. Toutes mes excuses.]

    Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels de Truvada et d'autres médicamentsMédicaments par classe thérapeutique    Effets sur les concentrations de médicament
    Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à  90 % si disponibles (mécanisme)
    Recommandation concernant la coadministration avec Truvada (emtricitabine 200 mg, fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg)
    ANTI-INFECTIEUX
    Antirétroviraux
    Inhibiteurs de protéase
    Atazanavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./ 300 mg q.d.)    - Atazanavir :
    ASC : V 25 % (V 42 à  V 3)
    Cmax : V 28 % (V 50 à  ^ 5)
    Cmin : V 26 % (V 46 à  ^ 10)
    - Ténofovir :

    ASC : ^ 37 %
    Cmax : ^ 34 %
    Cmin : ^ 29 %
    Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabine    Interaction non étudiée
    Darunavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)    - Darunavir :
    ASC : <->
    Cmin : <->
    - Ténofovir :

    ASC : ^ 22 %
    Cmin : ^ 37 %
    Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine    Interaction non étudiée
    Lopinavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)    - Lopinavir/Ritonavir :
    ASC : <->
    Cmax : <->
    Cmin : <->
    - Ténofovir :

    ASC : ^ 32 % (^ 25 à  ^ 38)
    Cmax : <->
    Cmin : ^ 51 % (^ 37 à  ^ 66)
    Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine    Interaction non étudiée
    Recommandation concernant la coadministration : Aucune adaptation de la posologie n'est recommandée. L'exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables du ténofovir, dont les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
    INTI
    Didanosine/Fumarate de ténofovir disoproxil    La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine a entraîné une augmentation de 40 à  60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à  la didanosine. Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées. La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine à  une dose de 400 mg par jour a été associée à  une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à  une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à -dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à  250 mg avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à  des taux élevés d'échec virologique.
    Didanosine/Emtricitabine    Interaction non étudiée
    Recommandation concernant la coadministration : La coadministration de Truvada avec la didanosine n'est pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Études menées avec d'autres médicaments :

        * Emtricitabine :
          Lors des études in vitro, l'emtricitabine n'a pas inhibé le métabolisme médié par les isoenzymes du CYP450 humain suivantes : 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4. L'emtricitabine n'a pas inhibé l'enzyme responsable de la glucuronidation.
          Il n'y a pas d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives en cas de coadministration d'emtricitabine et d'indinavir, de zidovudine, de stavudine ou de famciclovir.
        * Fumarate de ténofovir disoproxil :
          Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil avec de la lamivudine, de l'indinavir, de l'efavirenz, du nelfinavir ou du saquinavir (potentialisé par du ritonavir), de la méthadone, de la ribavirine, de la rifampicine, de l'adéfovir dipivoxil ou l'association contraceptive hormonale norgestimate/éthinylestradiol.
        * Truvada :
          Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de tacrolimus avec Truvada.


FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT
Grossesse :

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le foetus ou le nouveau-né associé à  l'emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Par conséquent, la prescription de Truvada peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement :

Il a été montré que l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons. Par conséquent, Truvada ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

En règle générale, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d'allaiter leur enfant quelles que soient les circonstances, de manière à  éviter la transmission du virus au nouveau-né.
Fertilité :

Aucune donnée relative à  l'effet de Truvada sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.


DC    CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page)
Les effets sur l'aptitude à  conduire des véhicules et à  utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des vertiges ont été rapportés au cours de traitements par l'emtricitabine ou le fumarate de ténofovir disoproxil.

EFFETS INDÉSIRABLES

Résumé du profil de sécurité d'emploi :
    Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés et dont la relation au traitement par l'emtricitabine et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a été considérée comme possible ou probable étaient des nausées (12 %) et des diarrhées (7 %) dans une étude clinique randomisée ouverte (GS-01-934, cf Pharmacodynamie). Dans cette étude, le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil était comparable à  celui qui a été observé lorsque chaque produit était administré avec d'autres agents antirétroviraux.
    De rares cas d'effets indésirables de type insuffisance rénale, atteinte rénale et tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi), entraînant parfois des anomalies osseuses (pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), ont été rapportés chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil. Il est recommandé de surveiller la fonction rénale chez les patients recevant Truvada (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
    Des cas d'acidose lactique, d'hépatomégalie sévère avec stéatose et de lipodystrophie ont été associés au fumarate de ténofovir disoproxil et à  l'emtricitabine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi et, ci-dessous, Description de certains effets indésirables particuliers).
    La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée car elle peut augmenter le risque d'effets indésirables (cf Interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
    L'arrêt du traitement par Truvada chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à  une exacerbation aiguà« sévère de l'hépatite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tableau récapitulatif des effets indésirables :
    Les effets indésirables dont la relation au traitement par les composants de Truvada a été considérée comme au moins possible, lors des études cliniques et depuis leur commercialisation, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous par classe d'organe et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. On distingue les effets indésirables très fréquents (cas rapportés >= 1/10), fréquents (>= 1/100, < 1/10), peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) ou rares (>= 1/10 000, < 1/1000).
    Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés aux composants individuels de Truvada sur la base de l'expérience acquise dans les études cliniques et depuis la commercialisationFréquence    Emtricitabine    Fumarate de ténofovir disoproxil
    Affections hématologiques et du système lymphatique :
    Fréquent    Neutropénie    
    Peu fréquent    Anémie(3)    
    Affections du système immunitaire :
    Fréquent    Réaction allergique    
    Troubles du métabolisme et de la nutrition :
    Très fréquent         Hypophosphatémie(1)
    Fréquent    Hyperglycémie, hypertriglycéridémie    
    Peu fréquent         Hypokaliémie(1)
    Rare         Acidose lactique(2)
    Affections psychiatriques :
    Fréquent    Insomnie, rêves anormaux    
    Troubles du système nerveux :
    Très fréquent    Céphalées    Vertiges
    Fréquent    Vertiges    Céphalées
    Affections gastro-intestinales :
    Très fréquent    Diarrhée, nausées    Diarrhée, vomissements, nausées
    Fréquent    Élévation de l'amylase, y compris de l'amylase pancréatique, élévation des lipases sériques, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie    Douleurs abdominales, distension abdominale, flatulences
    Peu fréquent         Pancréatite(2)
    Affections hépatobiliaires :
    Fréquent    Augmentation du taux sérique d'ASAT et/ou augmentation du taux sérique d'ALAT, hyperbilirubinémie    Augmentation des transaminases
    Rare         Stéatose hépatique(2), hépatite
    Affections de la peau et du tissus sous-cutané :
    Très fréquent         Rash
    Fréquent    Éruption vésiculo-bulleuse, éruption pustuleuse, éruption maculopapuleuse, rash, prurit, urticaire, dyschromie cutanée (augmentation de la pigmentation)(3)    
    Peu fréquent    Angioedème(4)    
    Rare         Angioedème
    Affections musculosquelettiques et systémiques :
    Très fréquent    Élévation de la créatine kinase    
    Peu fréquent         Rhabdomyolyse(1), faiblesse musculaire(1)
    Rare         Ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures)(1)(4), myopathie(1)
    Affections du rein et des voies urinaires :
    Peu fréquent         Augmentation de la créatinine, protéinurie
    Rare         Insuffisance rénale (aiguà« et chronique), nécrose tubulaire aiguà«, tubulopathie rénale proximale, y compris syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguà«)(4), diabète insipide néphrogénique
    Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
    Très fréquent         Asthénie
    Fréquent    Douleur, asthénie    
    (1)  Cet effet indésirable peut survenir à  la suite d'une tubulopathie rénale proximale. En dehors de cette situation, il n'est pas considéré comme étant associé de manière causale au fumarate de ténofovir disoproxil.
    (2)  Cf ci-dessous Description de certains effets indésirables particuliers pour plus de précisions.
    (3)  Les anémies ont été fréquentes et les dyschromies cutanées (augmentation de la pigmentation) ont été très fréquentes lors de l'administration d'emtricitabine à  des patients pédiatriques.
    (4)  Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation mais n'a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques chez des patients pédiatriques infectés par le VIH menées sur l'emtricitabine, ni lors des études cliniques randomisées contrôlées menées sur le fumarate de ténofovir disoproxil ou dans le cadre du programme d'accès étendu au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée d'après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à  l'emtricitabine lors des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1563) ou au fumarate de ténofovir disoproxil dans les études cliniques randomisées contrôlées et dans le cadre du programme d'accès étendu (n = 7319).

Description de certains effets indésirables particuliers :

        * Insuffisance rénale :
          Truvada pouvant engendrer une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi et ci-dessus Résumé du profil de sécurité d'emploi).
        * Interactions avec la didanosine :
          La coadministration du fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine n'est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à  60 % de l'exposition systémique de la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à  la didanosine (cf Interactions). Dans de rares cas, des pancréatites et des acidoses lactiques, parfois fatales, ont été rapportées.
        * Lipides, lipodystrophie et anomalies métaboliques :
          Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à  des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à  l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
          Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à  une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
        * Syndrome de restauration immunitaire :
          Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à  des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
        * Ostéonécrose :
          Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
        * Acidose lactique et hépatomégalie sévère avec stéatose :
          Une acidose lactique, associée habituellement à  une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Le traitement par les analogues nucléosidiques doit être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'élévation rapide des transaminases (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Population pédiatrique :
    Les données de sécurité d'emploi actuellement disponibles chez les enfants en dessous de 18 ans sont insuffisantes. L'utilisation de Truvada n'est pas recommandée dans cette population (cf Posologie et Mode d'administration).

Autres populations particulières :

        * Personnes âgées :
          Truvada n'a pas été étudié chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une réduction de la fonction rénale. L'administration de Truvada à  des patients âgés devra donc se faire avec une prudence particulière (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
        * Patients présentant une insuffisance rénale :
          Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant provoquer une toxicité rénale, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale traités par Truvada (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).
        * Patients VIH co-infectés par le VHB ou le VHC :
          Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS-01-934. Le profil des effets indésirables de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VIH/VHC était comparable à  celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, les élévations des taux d'ASAT et d'ALAT ont été plus fréquentes que dans la population générale infectée par le VIH.
        * Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement :
          Chez les patients infectés par le VIH et co-infectés par le VHB, des manifestations cliniques et biologiques de l'hépatite ont été observées après l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).


SURDOSAGE
En cas de surdosage le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (cf Effets indésirables) et un traitement symptomatique adapté devra au besoin être mis en oeuvre.
On peut éliminer jusqu'à  30 % de la dose d'emtricitabine et environ 10 % de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux à  usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l'infection par le VIH, association de substances (code ATC : J05AR03).

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques :
    L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide), analogue de l'adénosine monophosphate. L'emtricitabine et le ténofovir sont tous deux dotés d'une activité spécifique sur le virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et sur le virus de l'hépatite B.
    L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur association au sein des cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, aboutissant à  l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.
    L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.

Activité antivirale in vitro :
    Une activité antivirale synergique a été observée avec l'association de l'emtricitabine et du ténofovir in vitro. Des effets additifs à  synergiques ont été observés lors d'études ayant associé l'emtricitabine ou le ténofovir à  des inhibiteurs de protéase, et à  des inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH.

Résistance :
    Une résistance a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH-1 à  la suite de la survenue de la mutation M184V/I lors d'un traitement par emtricitabine et de la mutation K65R lors d'un traitement par ténofovir. Aucune autre voie de résistance à  l'emtricitabine ou au ténofovir n'a été identifiée. Les virus résistants à  l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à  la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à  la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir ou la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à  ces agents et à  la lamivudine, à  l'emtricitabine et au ténofovir. Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être administré chez les patients infectés par une souche de VIH-1 porteuse de la mutation K65R.
    Les patients dont le VIH-1 exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral) :
    Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934) portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN-VIH-1 supérieur à  400 copies/ml confirmé aux semaines 48, 96 ou 144, ou au moment de l'arrêt du médicament en cas de sortie d'étude précoce.
    Au cours des 144 semaines :

        * La mutation M184V/I est survenue dans 2 isolats sur 19 (10,5 %) analysés provenant de patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/efavirenz, et dans 10 isolats sur 29 (34,5 %) analysés provenant du groupe lamivudine/zidovudine/efavirenz (p < 0,05, test exact de Fisher comparant le groupe emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil au groupe lamivudine/zidovudine parmi tous les sujets).
        * Aucun des virus analysés ne contenait la mutation K65R.
        * Une résistance génotypique à  l'efavirenz, de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée chez les virus de 13 patients sur 19 (68 %) du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/efavirenz, et chez les virus de 21 patients sur 29 (72 %) du groupe de comparaison.

Efficacité et sécurité cliniques :
    Au cours d'une étude clinique, en ouvert, randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont été traités soit selon un schéma posologique en une prise par jour par l'emtricitabine, le fumarate de ténofovir disoproxil et l'efavirenz (n = 255), soit par une combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine (Combivir) administrée deux fois par jour, et d'efavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'efavirenz de la semaine 96 à  la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN-VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN-VIH-1 < 400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN-VIH-1 < 400 ou < 50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à  l'entrée dans l'étude.
    Les données du critère primaire à  48 semaines ont montré une efficacité antivirale supérieure de la combinaison emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et efavirenz à  celle de la combinaison fixe de lamivudine et de zidovudine (Combivir) associée à  de l'efavirenz, voir tableau 3. Les données des critères secondaires à  144 semaines sont aussi présentées dans le tableau 3.

[NdAW] Il m'est impossible dans un laps de temps donné de reproduire la configuration de ce tableau afin qu'elle soit lisible sur le forum, mais si vous êtes attentifs et concernés, n'hésitez à  lire, et éventuellement demander des informations complémentaires. Toutes mes excuses.]

    Tableau 3 : Données d'efficacité à  48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'efavirenz     GS-01-934
    Traitement pendant 48 semaines    GS-01-934
    Traitement pendant 144 semaines
    Emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil + efavirenz    Lamivudine + zidovudine + efavirenz    Emtricitabine + fumarate de ténofovir disoproxil + efavirenz*    Lamivudine + zidovudine + efavirenz
    ARN VIH-1 < 400 copies/ml (TLOVR)
         84 % (206/244)    73 % (177/243)    71 % (161/227)    58 % (133/229)
    p    0,002**    0,004**
    Différence (%) (IC 95 %)    11 % (4 % à  19 %)    13 % (4 % à  22 %)
    ARN VIH-1 < 50 copies/ml (TLOVR)
         80 % (194/244)    70 % (171/243)    64 % (146/227)    56 % (130/231)
    p    0,021**    0,082**
    Différence (%) (IC 95 %)    9 % (2 % à  17 %)    8 % (- 1 % à  17 %)
    Variation moyenne de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à  l'entrée dans l'étude (cellules/mm3)
         + 190    + 158    + 312    + 271
    p    0,002(a)    0,089(a)
    Différence (IC 95 %)    32 (9 à  55)    41 (4 à  79)
    TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (délai jusqu'à  la perte de la réponse virologique).
    *  Les patients recevant de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'efavirenz ont reçu du Truvada et de l'efavirenz de la semaine 96 à  144.
    **  p basé sur le test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié pour le taux de CD4 à  l'entrée dans l'étude.
    (a)  Test Van Elteren.
    Dans une autre étude clinique randomisée (M02-418), 190 adultes naïfs de tout traitement antirétroviral ont également été traités une fois par jour par l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil en association au lopinavir/ritonavir administré une fois versus deux fois par jour. A 48 semaines, les proportions de patients présentant un taux d'ARN du VIH-1 < 50 copies/ml étaient de 70 % et 64 % respectivement avec une et deux prises par jour de lopinavir/ritonavir. Les variations moyennes de la numération des lymphocytes CD4 par rapport à  l'entrée dans l'étude ont été de + 185 et + 196 cellules/mm3 respectivement dans les groupes lopinavir/ritonavir une fois par jour et deux fois par jour.
    L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par emtricitabine ou fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'une association antirétrovirale ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et 4 à  5 log10) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Population pédiatrique :
    La sécurité et l'efficacité de Truvada chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.


PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :
    La bioéquivalence d'un comprimé pelliculé de Truvada et d'une gélule d'emtricitabine dosée à  200 mg plus un comprimé pelliculé de ténofovir disoproxil dosé à  245 mg a été établie après administration d'une dose unique à  des sujets sains à  jeun. Après administration orale de Truvada à  des sujets sains, l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil ont été rapidement absorbés et le fumarate de ténofovir disoproxil a été converti en ténofovir. Les concentrations sériques en emtricitabine et ténofovir atteignent leur valeur maximale 0,5 à  3,0 h après une prise à  jeun. L'administration de Truvada au cours d'un repas riche ou léger en lipides a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale en ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC et de la Cmax du ténofovir d'environ 35 % et 15 % respectivement par rapport à  une administration à  jeun. Afin d'optimiser l'absorption du ténofovir, il est recommandé de prendre Truvada avec de la nourriture.

Distribution :
    Après administration intraveineuse, les volumes de distribution de l'emtricitabine et du ténofovir à  l'état d'équilibre sont estimés à  environ 1,4 l/kg et 800 ml/kg. Après administration orale d'emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l'emtricitabine et le ténofovir diffusent largement dans la plupart des tissus. La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à  4 % et indépendante de la concentration sur l'intervalle 0,02-200 µg/ml. La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques ou sériques a été inférieure à  0,7 et 7,2 % respectivement, dans l'intervalle de concentrations compris entre 0,01 et 25 µg/ml.

Alain Will a écrit

Quant à  la notice du Truvada®, puisque tu y semble sensible

Je ni suis pas du tout sensible car sincèrement je ni comprend pas grand chose. Je tenais juste à  donner la liste des effets secondaire pour les personnes qui préfèreraient baiser sans capote et prendre ce traitement, car il s'agit bien d'un traitement (non remboursé) à  prendre tous les jours à  heures régulières.

Alain Will a écrit

...Quant à  ta question de la diffusion du traitement (préventif ?...) par le Truvada, il va certainement falloir encore beaucoup de temps et l'approbation des Autorités de la Santé, entre autre, pour qu'il soit prescrit comme tel en France, à  mon humble avis... Mais qui sait ?.. Sachant qu'il ne s'agit aucunement d'un traitement à  prendre à  la légère, que les effets secondaires, indésirables sont nombreux selon la sensibilité de chacun(e), et qu'à  mon sens la phrase suivante "La mise sur le marché du premier traitement préventif contre le sida a été recommandée aux États-Unis, malgré les craintes qu'il n'entraîne des comportements sexuels plus risqués." est à  prendre au sérieux, malgré les essais effectués et surtout les résultats obtenus...

Amicalement, AW.

spartiate a écrit

[...]
Le risque  de résistance serait potentiellement le même à  partir du moment ou l'organisme est en contact avec le virus, mais en l'absence de contact il n'y a pas de résistances à  se créer.

Il faudrait donc imaginer que le personne fasse un dosage d'antigènes aux VIH régulièrement.
Je pense que c'est évidemment prévu dans le protocole...

Je reconnais que la lecture de la notice Vidal est on ne peut plus indigeste, mais j'ai précisé que je la mettais en ligne pour les plus "passionné(e)s"... D'autre part, il me semble que le forum est un lieu d'information et ce sujet quant au Truvada a fait la une des infos il y a peu... Ce pourquoi j'ai jugé bon de le publier, que vous soyez, bien évidemment, d'accord ou non avec son contenu et le principe.

Spartiate a écrit ce que je viens appuyer par ce message :  en l'absence de contact, puisque ce traitement serait, j'ai bien dit "serait" préventif (avec un point d'interrogation), il s'adresse donc à  des personnes qui ne sont pas infectées par le virus du VIH et qui n'ont pas de traitement anti-rétroviral. Donc il n'y aurait pas lieu de craindre à  une mutation virale, absence de virus oblige...

Le suivi reste ensuite une question non évoquée, et il me semble effectivement que les personnes ayant des pratiques sexuelles à  risque, se devraient même si elles bénéficient de ce traitement, faire régulièrement un dépistage VIH (on recherche dans un premier temps les anticorps anti-VIH) ; les antigènes étant étudiés lors du phénotypage du virus pour justement déterminer si le virus d'une personne infectée est sensible ou non à  une thérapie donnée.

Il va de soi que le préservatif reste le moyen le plus sûr à  l'heure actuelle de se prémunir de toute contamination, bien que parfois, ruptures ou mauvaises utilisations "obligent", on en arrive aux traitements post-exposition. :

"De ce fait, tout médicament préventif est important", ajoutait-il dans un entretien avec l'AFP, insistant sur le fait que le Truvada "ne devrait pas être utilisé pour se substituer aux autres méthodes de prévention" existantes, dont le préservatif.

Quant au remboursement, tu as probablement raison Miky ; ce sera peut-être, s'il est prescrit suivant un aménagement de son AMM, en France, un traitement remboursé en partie par la Sécurité Sociale (à  quelle hauteur ?) et pour ceux qui bénéficient d'une mutuelle, sera de facto... gratuit, à  priori. Cette thématique quant à  son coût et sa prise en charge sera sans doute (peut-être) un des freins qui ralentiront la modification de son AMM actuelle... Je ne saurais le dire pour l'instant.

De plus, si vous avez bien lu l'article d'ouverture de ce fil de discussion, "rien n'est gagné" pour celles et ceux qui souhaiteraient profiter de ce Tt, y compris aux USA... Il faut attendre le 15 juin outre-atlantique... Et les avis sont très divergents.

NB : Le Truvada est un traitement que je connais bien, puisqu'il m'est prescrit, et je ne le supporte pas. Mais comme je l'ai précisé, je suis déjà  infecté par le virus du Sida. Donc cela n'a rien à  voir avec le sujet évoqué au départ.

Amicalement, Alain W.