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Cocaine et Parkinson

Bonjour, la cocaine semble peu associée à la MP (Maladie de Parkinson) contrairement aux amphetamines. Il semble même qu'elle puisse diminuer les signes de la MP chez le singe (voir dernier paragraphe  du texte ci dessous, traduit en français).
Par contre je ne pense pas qu'elle aie un effet therapeutique à moyen et long terme. Il vaut donc mieux compter sur les traitements actuellement testés. Amicalement

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31828739/


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21794992/


https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31321819/


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7344445/

Neuroprotection or Neurotoxicity of Illicit Drugs on Parkinson’s Disease
Carla Ferreira,1,2,3 Catarina Almeida,1 Sandra Tenreiro,4 and Alexandre Quintas1,2,*
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Résumé


La maladie de Parkinson (MP) est actuellement la maladie neurodégénérative à la croissance la plus rapide et au cours de la dernière génération, son fardeau mondial a plus que doublé. L'apparition de la MP peut survenir en raison de facteurs environnementaux, sporadiques ou génétiques. Néanmoins, la plupart des cas de MP ont une étiologie inconnue. Des produits chimiques, tels que le polluant anthropique 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et des stimulants de type amphétamine, ont été associés à l'apparition de la MP. Inversement, les cannabinoïdes ont été associés au traitement des symptômes ». La maladie de Parkinson et le cannabis médical sont actuellement sous les projecteurs, et des recherches pour trouver ses avantages sur la MP sont en cours dans le monde entier. Cependant, les applications cliniques décrites et la sécurité de la pharmacothérapie avec les produits à base de cannabis ne sont pas encore pleinement étayées par des preuves scientifiques. En outre, les nouvelles substances psychoactives sont actuellement une alternative populaire aux drogues classiques d'abus, représentant un risque pour la santé inconnu pour les jeunes adultes qui peuvent développer la MP plus tard dans leur vie. Cette revue traite de l'impact neurotoxique et neuroprotecteur de la consommation de substances illicites dans la MP, présentant des preuves cliniques et des mécanismes moléculaires et cellulaires de cette association. Ce domaine de recherche est extrêmement important pour la société contemporaine car la légalisation des drogues illicites est en cours de discussion, ce qui peut avoir des conséquences à la fois sur l’apparition de la MP et sur le traitement de ses symptômes.
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Panneaux latéraux

1. Introduction

Les maladies neurodégénératives sont des états incapacitants progressifs impliquant la perte de fonction des cellules nerveuses du cerveau ou du système nerveux périphérique. Ces types de maladies affectent des millions de personnes dans le monde, qui risquent de mourir prématurément. Le fardeau des maladies neurodégénératives a considérablement augmenté dans le monde au cours des 25 dernières années, principalement en raison de l'augmentation progressive de la population, du vieillissement de la population et du stress environnemental associé aux sociétés contemporaines [1,2,3]. Ces maladies sont devenues la principale cause d'invalidité et de décès dans les pays développés et, malgré des décennies de recherche, il n'y a aucun moyen de les guérir ou de ralentir leur progression [4]. Les maladies neurodégénératives comprennent l'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Huntington, la maladie à corps de Lewy et la maladie de Parkinson, entre autres. Les deux maladies neurodégénératives les plus répandues sont la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP). Environ 5% des personnes de plus de 85 ans souffrent de MP, ce qui accable les systèmes de soutien de santé et les familles [5]. Les mécanismes sous-jacents à ces conditions particulières sont liés à l'accumulation de protéines mal repliées et agrégées, qui peuvent favoriser la maladie soit par un gain de l'activité toxique, soit par une perte de fonction biologique [6,7,8,9]. La protéine mal repliée peut s'agréger en fibrilles amyloïdes qui se déposent sous la forme de plaques amyloïdes extracellulaires, d'enchevêtrements neurofibrillaires et d'autres inclusions intracytoplasmiques ou intranucléaires [8,9,10].

La maladie de Parkinson est actuellement la maladie neurodégénérative à la croissance la plus rapide [3,11] et, au cours de la dernière génération, son fardeau mondial a plus que doublé, en raison de l'augmentation de la durée de vie humaine, de meilleures conditions de santé et de facteurs environnementaux, tels que l'exposition au polluant anthropique 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et pesticides [11,12,13,14,15]. L'apparition de cette maladie survient généralement vers l'âge moyen de 60 ans [16]. Cependant, dans certains cas, la MP survient beaucoup plus tôt, entre 21 et 50 ans (PD à début précoce (EOPD)) [17]. Sur le plan symptomatique, les phases initiales de la maladie sont caractérisées par des troubles du mouvement, tels que tremblements, rigidité, lenteur et démarche aberrante [18]. D'autres symptômes, tels que des problèmes cognitifs et comportementaux, apparaissent sous forme de démence dans les dernières phases de la maladie [18]. L'apparition de la MP et de l'EOPD peut résulter de facteurs génétiques et / ou environnementaux, mais la plupart des cas sont sporadiques [15, 17, 19, 20, 21, 22, 23]. Il est généralement admis que les causes génétiques connues peuvent représenter plus de 5% de la population totale de MP. Une étude récente a pu expliquer 16 à 36% de l'héritabilité de la MP, les estimations de la prévalence (0,5 à 2,0%) [24]. L'héritabilité dans EOPD est plus élevée que dans la MP tardive [19]. Ces faibles valeurs sont en accord avec les rapports cliniques décrivant la grande majorité des cas de MP comme ayant une étiologie inconnue [3,11,17,25,26]. Plusieurs études soulignent que la combinaison de facteurs génétiques et environnementaux, tels que la consommation de substances et la variabilité de la vulnérabilité cérébrale, peut également augmenter le risque d'apparition de la MP. Ces études montrent que la variabilité des gènes associée à la réponse cellulaire et au métabolisme des xénobiotiques ou des toxines augmente la prédisposition à développer la MP [27]. En fait, l'effet neurotoxique du MPTP modifie l'expression des gènes associés à la MP [28], ce qui peut altérer la résilience des neurones aux substances toxiques [29,30]. Il est intéressant de noter que les rapports scientifiques suggèrent que l'incidence de la MP et de l'EOPD augmente [11,17,31,32].
L'apparition de la MP est étroitement associée à la protéine neuronale ?-synucléine (?-syn). La fonction physiologique de l'?-syn est de promouvoir l'attachement du facteur sensible au N-éthylmaléimide (NSF) à l'assemblage du complexe protéique soluble du récepteur d'attachement NSF (SNARE) pendant l'exocytose synaptique [33]. Ainsi, ?-syn semble réguler la libération des vésicules synaptiques des cellules présynaptiques [33]. Cependant, dans des conditions pathologiques, la surexpression et / ou la modification de ?-syn forme des agrégats neurotoxiques qui favorisent la perte sélective de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra pars compacta [34,35,36]. La plupart des études associent la MP à plusieurs mécanismes cellulaires et physiologiques défectueux, tels que la neuroinflammation, l'excitotoxicité, le dysfonctionnement mitochondrial, la réduction du soutien trophique, l'activité anormale des kinases, la perturbation de l'homéostasie calcique et le dysfonctionnement de la protéostase [37,38,39,40,41,42 , 43]. Néanmoins, il reste encore beaucoup à clarifier, comme le mécanisme moléculaire précis de la formation des fibrilles amyloïdes, et sa relation avec l'activation gliale et l'infiltration des cellules immunitaires périphériques dans les réponses inflammatoires [7,44].

Récemment, on a émis l'hypothèse que l'augmentation du risque de MP pourrait être associée à la consommation de drogues abusives, comme les stimulants [45]. Les éléments de preuve à l'appui suggèrent que les effets neurotoxiques des stimulants de type amphétamine sur la voie nigrostriatale sont étrangement similaires à ceux de la neurodégénérescence observés dans la MP [46]. En outre, le parkinsonisme a également été décrit comme une conséquence de la consommation d'héroïne, qui est un dépresseur du système nerveux central [47,48]. À l'inverse, les données scientifiques soutiennent que d'autres substances abusives, telles que certains phytocannabinoïdes, qui interagissent avec le système endocannabinoïde, peuvent jouer un rôle neuroprotecteur dans la MP [49,50,51,52,53,54,55]. Fait intéressant, les effets neurotoxiques et neuroprotecteurs sont décrits comme les résultats de la consommation abusive de différentes drogues. Enfin, il est important de mentionner qu'au cours de la dernière décennie, une nouvelle tendance de molécules synthétiques ayant des effets similaires aux drogues illicites traditionnelles, les nouvelles substances psychoactives (NPS), est apparue et on en sait peu sur leur impact toxicologique. La consommation de NPS chez les jeunes peut être un promoteur des étapes initiales de la neurodégénérescence et pourrait bien augmenter l'incidence future de la MP. Par conséquent, des études complémentaires sur ces substances sont essentielles.

Dans cet article, les connaissances actuelles reliant les drogues illicites d'abus et la DP sont examinées et discutées.

5.3. Y a-t-il suffisamment de données à l'appui d'un rôle neurotoxique de la cocaïne sur la maladie de Parkinson?

Malgré la rareté des données cliniques et de recherche de laboratoire sur la cocaïne et la MP, plusieurs études ont montré que la cocaïne n'est pas un facteur de risque d'apparition de la MP [45,228,229,230]. Il existe un consensus sur le fait que des niveaux élevés de cytosol dopamine sont neurotoxiques. Il a été observé qu'après l'administration de cocaïne, les niveaux de cytosol de dopamine sont restés inchangés, ce qui suggère que l'administration de cocaïne peut ne pas être considérée comme un facteur de risque en termes de neurodégénérescence induite par la dopamine [228]. Ceci est renforcé par les observations selon lesquelles la cocaïne augmente les niveaux de dopamine dans le striatum dorsal, mais pas ventral [229]. Enfin, une administration de trois jours via des minipompes implantées de chlorhydrate de cocaïne n'a pas produit de dégénérescence axonale dans le cortex agranulaire frontal ou le néostriatum [230]. Il est intéressant de noter que la cocaïne atténue les symptômes de la MP chez les singes [231].

Bonjour, j'ajoute la traduction du chapitre sur Cannabis et maladie de Parkinson. Amicalement

3. 3. Phytocannabinoïdes et maladie de Parkinson

Les phytocannabinoïdes sont des substances chimiques présentes dans le Cannabis sativa et l'indica, communément appelées marijuana. La marijuana est consommée à des fins récréatives, religieuses et médicinales depuis au moins cinq millénaires [56]. Le cannabis reste la drogue la plus utilisée dans le monde [57]. L'Office des Nations Unies contre la drogue et le crime (ONUDC) estime qu'environ 3,8% de la population mondiale âgée de 15 à 64 ans a consommé du cannabis au moins une fois en 2017 [57]. Le cannabis est commercialisé sous forme d'herbe, de résine et d'huile de hasch [57]. L'herbe de cannabis se compose des feuilles séchées et émiettées et des sommités fleuries de la plante de cannabis, qui est généralement fumée. En revanche, la résine de cannabis, l'extrait concentré de fleur et de plante de cannabis, est généralement mélangée avec du tabac pour être fumé [57]. L'huile de hasch est un produit du cannabis qui est extrait de n'importe quelle partie de la plante à l'aide de solvants organiques [57]. Le cannabis est contrôlé en vertu de la Convention unique sur les stupéfiants de 1961 modifiée par le protocole de 1972 [57]. De nos jours, l'usage du cannabis a été légalisé dans plusieurs pays. Cependant, il reste illégal dans la grande majorité des pays qui ont signé la convention des Nations Unies sur les stupéfiants. Indépendamment de sa consommation licite ou illicite, plusieurs études soulignent les bienfaits médicinaux des produits dérivés de la marijuana pour les cas de glaucome, de neurodégénérescence, de sclérose en plaques, de schizophrénie, de cancer, d'épilepsie et de troubles de l'alimentation [58,59,60,61].

Les deux principaux cannabinoïdes présents dans la marijuana, responsables de ses effets psychoactifs et médicinaux, sont respectivement le ?9-tétrahydrocannabinol (?9-THC) et le cannabidiol (CBD). Les effets du ?9-THC et du CBD sont médiés par des récepteurs [62,63]. Il existe deux sous-types de récepteurs cannabinoïdes connus, le récepteur cannabinoïde 1 (CB1) et le récepteur cannabinoïde 2 (CB2), qui sont également des récepteurs pour les cannabinoïdes endogènes. La vision du système endocannabinoïde en tant que cible thérapeutique a amené certains chercheurs à explorer les défauts potentiels du métabolisme des endocannabinoïdes, des récepteurs des cannabinoïdes et d'autres composants du système endocannabinoïde lors de l'apparition de la MP [64,65,66,67].

3.1. Système endocannabinoïde et maladie de Parkinson

CB1 et CB2, codés par les gènes des récepteurs cannabinoïdes 1 et 2, les gènes CNR1 et CNR2, respectivement. Les deux récepteurs exercent des effets biologiques en activant des protéines hétérotrimériques Gi / o de type G, qui conduisent à l'inhibition de l'adénylyl cyclase et par conséquent à la réduction des niveaux d'AMP cyclique. Ces récepteurs activent également différents membres de la famille des protéines kinases activées par des mitogènes (MAPK) [68]. Les deux récepteurs sont distribués différemment dans le corps humain. Dans l'ensemble, la distribution de CB1 est plus importante dans le système nerveux central, tandis que CB2 est principalement présente dans le système immunitaire et, dans une moindre mesure, dans le système nerveux central [69,70]. CB1 a trois isoformes de différents modèles d'expression CNR1. Le produit complet de CNR1 se trouve principalement dans le cerveau et les muscles squelettiques, tandis que les deux isoformes sont présentes dans le foie et dans les cellules ? des îlots pancréatiques [69]. CB2 a également trois isoformes, CB2A et CB2B résultant d'un épissage alternatif de CNR2. Le CB2 sur toute sa longueur est présent dans le système nerveux central, principalement dans les cellules gliales, et dans le système immunitaire. Les deux isoformes CB2A et CB2B sont principalement exprimées dans les testicules et dans la rate [70].

Bien que plusieurs études aient montré la présence de CB2 dans le cerveau, le rôle de CB2 dans la transmission synaptique médiée par les endocannabinoïdes est encore largement insaisissable [71, 72]. Cependant, il a été rapporté que dans les neurones pyramidaux corticaux préfrontal médians, le CB2 intracellulaire réduit le déclenchement neuronal par l'ouverture des canaux chlorure activés par Ca2 +, suggérant son implication dans la régulation de l'activité neuronale [73]. De plus, les récepteurs CB2 sont impliqués dans la neuroinflammation en modulant l'activation et la migration de la microglie [74] et sont par conséquent associés à des troubles neurodégénératifs [75]. En conséquence, le récepteur CB2 est considéré comme une cible thérapeutique potentielle pour la MP car il module le processus inflammatoire et ne déclenche pas d'effets psychoactifs indésirables [76,77]. En outre, plusieurs fragments de preuves suggèrent que les composés cannabinoïdes peuvent interagir avec d'autres récepteurs, en plus de CB1 et CB2, à savoir le récepteur potentiel transitoire du canal cationique de la sous-famille V membre 1 (TRPV1), les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) et la protéine G récepteur couplé (GPCR) [78,79].

La structure du récepteur CB1 a un pli 7TM classique (figure 1a) similaire à d'autres GPCR de classe A de la famille des rhodopsines [80]. Les endocannabinoïdes se lient à la poche de liaison hydrophobe CB1, activant le récepteur. Cependant, la position de la poche de liaison au ligand de CB1 est différente des sites de liaison précédemment décrits d'autres GPCR de classe A. Les ligands se trouvent bas dans la poche de liaison de CB1, immédiatement au-dessus du W356 conservé [81]. Des changements conformationnels dans l'environnement du résidu W356 ont été proposés comme déclencheurs de l'activation de CB1 [81].


CB2 a un haut degré d'homologie avec CB1, partageant 44% d'identité de séquence [82]. L'architecture de CB2 est également composée d'un pli 7TM (figure 1b). Les données structurelles indiquent un rôle critique pour le résidu W258 comme interrupteur à bascule pour l'activation de CB2 [83]. Dans l'ensemble, les données structurelles indiquent des différences dans les poches de liaison entre CB1 et CB2.

Le système endocannabinoïde joue un rôle important dans le développement du système nerveux central et la plasticité synaptique. Ce système comprend les cannabinoïdes endogènes, les récepteurs cannabinoïdes et les enzymes responsables de la synthèse et de la dégradation des endocannabinoïdes. La N-arachidonoyl-éthanolamine ou anandamide (AEA) a été le premier endocannabinoïde découvert au début des années 90 par Raphael Mechoulamt et son équipe de laboratoire [84]. Plus tard, le même groupe de recherche a découvert le 2-arachidonoylglycérol (2-AG), le docosatétraénoyl éthanolamide (DEA) et l'éther de noladine (2-AGE) [85,86]. Actuellement, environ 15 endocannabinoïdes ont été trouvés [87]. Les endocannabinoïdes agissent sur CB1, CB2, TRPV1, PPARS et plusieurs récepteurs orphelins [87,88] et peuvent être des agonistes complets, des agonistes partiels et / ou des antagonistes, selon l'endocannabinoïde et le récepteur. Par exemple, l'AEA est un agoniste partiel de forte affinité de CB1, et presque inactif à CB2 tandis que le 2-AG agit comme un agoniste complet aux deux CB avec une affinité modérée à faible [89].
Dans le SNC, les endocannabinoïdes sont produits dans les neurones post-synaptiques et agissent sur le CB1 présynaptique, activant les canaux Ca2 + ou diminuant la libération de neurotransmetteurs par la machinerie de libération vésiculaire [90,91]. Le 2-AG et l’anandamide sont considérés comme des «disjoncteurs» protégeant les neurones glutamatergiques d’une neurotransmission excitatrice excessive. Récemment, il a été suggéré que le récepteur CB2 médie la réduction de l'excitabilité dans la zone tegmentale ventrale de la souris [92]. En outre, plusieurs preuves soutiennent la communication médiée par les endocannabinoïdes entre les neurones, l'astroglie et la microglie [90,93,94]. Dans la plupart des cas, la signalisation rétrograde médiée par les endocannabinoïdes commence par la production de 2-AG, en réponse à une augmentation de la concentration intracellulaire de Ca2 + et / ou à des récepteurs couplés Gq / 11 activés [95, 96]. Le 2-AG est ensuite libéré dans l'espace extracellulaire, via un mécanisme pas encore complètement élucidé, et arrive au terminal présynaptique où il se lie au CB1. Le CB1 activé supprime la libération de neurotransmetteur de deux manières: premièrement, en inhibant les canaux Ca2 + voltage-dépendants, ce qui réduit l'influx présynaptique de Ca2 +; deuxièmement, en inhibant l'adénylyl cyclase (AC) et la voie suivante de l'AMPc / PKA [95, 96]. La terminaison du signal nécessite la dégradation de la 2-AG par la monoacylglycérol lipase (MAGL), qui est exprimée dans les terminaisons synaptiques sélectives et les cellules gliales [95,96]. Le recrutement différentiel du 2-AG et de l'AEA par plusieurs types d'activité présynaptique a été décrit dans l'amygdale étendue [97]. De plus, l'AEA régule négativement le métabolisme du 2-AG dans le striatum, dont l'effet peut être imité par l'activation du TRPV1 [98].

Les endocannabinoïdes jouent un rôle important dans la régulation de la physiologie et de la fonction motrice des noyaux gris centraux. De plus, les modifications survenant dans la signalisation endocannabinoïde après épuisement de la dopamine observées à la fois dans des modèles expérimentaux de MP et chez les patients atteints de cette maladie, fournissent des preuves solides de l'implication du système endocannabinoïde dans la MP. Un niveau anormalement élevé de l'AEA a été trouvé chez 16 patients non traités qui ont reçu un diagnostic de MP [99]. Il a été suggéré que l'augmentation de l'AEA pourrait être le résultat d'un mécanisme compensatoire se produisant dans le striatum des patients PD, visant à normaliser l'épuisement chronique de la dopamine, étendant ainsi pour la première fois aux humains les données antérieures sur des modèles animaux de la MP [99]. Cela peut s'expliquer car l'anandamide peut inhiber la fonction de transporteur de la dopamine par un mécanisme indépendant du récepteur [100]. Chez le primate lésé par MPTP non traité, il a également été trouvé des niveaux élevés d'endocannabinoïdes, à savoir AEA et 2-AG dans le striatum et 2-AG dans la substantia nigra [101]. De plus, l'anandamide peut protéger les neurones contre les agressions toxiques telles que l'excitotoxicité glutamatergique, la privation de nutriments, l'hypoxie, l'ischémie et l'apoptose [102, 103, 104, 105]. Il a été rapporté que ces effets protecteurs de l'anandamide sont médiés par les récepteurs cannabinoïdes CB1 et CB2, alors que l'activation de TRPV1 a été suggérée pour médier l'apoptose induite par l'anandamide [106]. Plusieurs études ont montré que le traitement par anandamide abaissait l'activité motrice et provoquait une hypothermie et une analgésie chez la souris, augmentait le temps d'inactivité et diminuait considérablement la marche et la fréquence des activités spontanées non ambulatoires chez le rat [107, 108]. Les actions hypokinétiques de l'AEA ont été renforcées lors de la co-administration avec un inhibiteur sélectif de l'absorption d'endocannabinoïdes N- (3-furylméthyl) eicosa-5,8,11,14-tétraénamide, UCM707 [109]. Une étude contradictoire a montré qu'une administration intraveineuse d'anandamide augmentait les niveaux de dopamine extracellulaire dans la coquille du noyau accumbens de rats éveillés et se déplaçant librement, un effet caractéristique de la plupart des drogues abusives chez l'homme [110].
Les niveaux et les activités de l'AEA et du 2-AG peuvent être manipulés par inhibition de l'enzyme amide d'acide gras hydrolase (FAAH), dont l'action est réduite dans des modèles expérimentaux de PD [111, 112]. Cependant, il a été démontré que l'inhibition de FAAH augmente remarquablement les niveaux tissulaires d'AEA mais réduit les niveaux de 2-AG [113]. L'administration systémique de N- (4-hydroxyphényl) -arachidonamide (AM404) augmente la disponibilité de l'anandamide (AEA) dans la biophase et exerce des effets antiparkinsoniens chez les rats lésés par la 6-hydroxydopamine. Cela est dû à une réduction de la fonction du récepteur de la dopamine D2 associée à une modulation positive de la fonction du récepteur de la sérotonine 5-HT1B [114].

Les récepteurs TRPV1 semblent également jouer un rôle important dans le développement et l'expression des dyskinésies dans la MP. L'administration systémique d'oléoyléthanolamide, un agoniste du PPAR? et antagoniste des récepteurs TRPV1, réduit le développement de dyskinésies dépendant d'une voie TRPV1 dans le modèle murin de la MP, n'impliquant pas les récepteurs PPAR? [115]. L'apport de ce composé a induit la réduction de la surexpression de la protéine striatale FosB et la phosphoacétylation de l'histone 3, qui sont des marqueurs moléculaires des dyskinésies induites par la L-DOPA. En fait, la surexpression du FOSB était auparavant associée à une dyskinésie induite par la L-DOPA dans les interneurones striataux positifs à l'oxyde nitrique synthase chez des souris hémiparkinsoniennes [116]. Cette observation était corrélée à l'activation de ERK1 / 2 due à une augmentation de la phosphorylation de ses kinases régulatrices [116]. Il a été suggéré que le GPR55 module les réponses anti-neuroinflammatoires et le contrôle du mouvement. Ces observations pointent vers ce récepteur comme une cible thérapeutique pour le traitement symptomatique non dopaminergique de la MP [78, 117].

Les propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et proneurogènes du système endocannabinoïde en font une cible potentielle pour réduire les symptômes d'un certain nombre de conditions neurodégénératives [65, 118, 119, 120]. Néanmoins, il existe des défis dans le développement de médicaments dépourvus d'effets secondaires psychoactifs et, à cette fin, cibler le récepteur CB2 anti-inflammatoire non psychotrope est particulièrement prometteur [119,120,121].

Il existe des lambeaux de preuves soutenant l'implication du système endocannabinoïde dans la MP. Les études d’imagerie par résonance magnétique ont montré des différences régionales dans la disponibilité des récepteurs CB1 dans le cerveau des patients atteints de MP. Selon l'une de ces études, la disponibilité de CB1 a été augmentée dans les régions mésolimbiques et mésocorticales du cerveau, qui sont généralement appauvries en dopamine dans la MP, et diminuée dans la substance noire [122]. Deux autres études ont montré une implication active de CB1 dans la régulation de l'action de la L-DOPA pendant le traitement de la MP, empêchant les fluctuations motrices par la modulation de la voie striatonigrale et striatopallidale [123, 124]. En ce qui concerne CB2, ce récepteur a été trouvé à des niveaux significativement inférieurs dans les neurones contenant de la tyrosine hydroxylase provenant de la substance noire des patients atteints de MP [125]. En revanche, des études sur des éléments gliaux provenant de tissus post-mortem de patients atteints de MP ont montré une augmentation de la disponibilité de CB2, soit quantifiée par immunochimie, soit par expression génique. Ces observations ont ensuite été corroborées par des études sur des modèles animaux [125, 126, 127, 128]. Les auteurs suggèrent que la régulation à la hausse de CB2 dans les cellules gliales est un indicateur de l'implication de ce récepteur dans la neuroprotection.


3.2. Observations cliniques sur l’utilisation des phytocannabinoïdes dans la maladie de Parkinson


Dans les pays où le cannabis est légal, la marijuana est utilisée à des fins récréatives pour l'automédication des symptômes de troubles tels que la MP, la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique et la schizophrénie [129]. Environ 44% de la population atteinte de la maladie de Parkinson consomme actuellement de la marijuana [130]. Outre le cannabis, trois produits dérivés du cannabis sont également utilisés: le dronabinol, les nabiximols et le nabilone [129]. Malgré le manque de preuves scientifiques solides, les patients atteints de MP consommant du cannabis mentionnent un impact positif sur l'humeur, la mémoire, la fatigue, l'obésité, le sommeil, la douleur, les tremblements, la rigidité et la bradykinésie après sa consommation.

Une étude portant sur 85 patients atteints de MP a combiné une demi-cuillère à café de feuilles de cannabis, ainsi que leur pharmacothérapie prescrite pour la MP. Environ 46% de ces personnes ont signalé un soulagement des symptômes de la MP en moyenne 1,7 mois après la première consommation de marijuana, ce qui suggère qu'une consommation chronique de marijuana pourrait être nécessaire pour améliorer les symptômes [131,132]. Dans l'ensemble, les patients consommant du cannabis ont signalé un niveau inférieur d'incapacité après la prise de phytocannabinoïdes [130, 133, 134, 135]. D'autre part, Carroll et al. ont mené un essai clinique avec un extrait de cannabis administré par voie orale qui n'a abouti à aucune amélioration objective ou subjective des dyskinésies ou du parkinsonisme, montrant que les résultats du cannabis clinique dans la MP semblent encore incohérents [136]. Par conséquent, pour déterminer si la marijuana à des fins médicales est bénéfique en tant que thérapeutique de la DP, certains facteurs, tels que les constituants chimiques, la dose, le système d'administration et les résultats cliniques, doivent être soigneusement contrôlés [137]. Le cannabis est une plante complexe avec deux sous-espèces principales, à savoir Cannabis sativa et Cannabis indica, qui peuvent être différenciées par C. indica ayant une teneur plus élevée en cannabidiol et C. sativa ayant une teneur plus élevée en ?9-THC [138]. De plus, il existe des différences dans la quantité de ?9-THC et de CBD d'une souche à l'autre. De plus, avec l'essor du commerce de la marijuana, chaque échantillon pourrait avoir des niveaux différents de ?9-THC et de CBD [139]. De plus, parmi les 538 composés naturels identifiés chez C. sativa, plus de 100 sont des phytocannabinoïdes. Par conséquent, l'utilisation du cannabis thérapeutique est certainement une question complexe du point de vue de la composition [140, 141].

En ce qui concerne les deux phytocannabinoïdes les plus abondants trouvés dans C. Sativa, le CBD s'est avéré être le plus prometteur, soulageant certains symptômes de la MP [142]. Les premières études cliniques avec le CBD ont mis en évidence une diminution des symptômes psychotiques [93] et des améliorations significatives des mesures du fonctionnement et du bien-être des patients atteints de MP sans comorbidités psychiatriques [94]. Dans l'ensemble, le CBD montre des effets thérapeutiques significatifs dans la réduction des tremblements, de la dyskinésie, de la rigidité et de certains symptômes non moteurs, tels que la psychose, les troubles du comportement du sommeil à mouvements oculaires rapides, les activités quotidiennes et la stigmatisation liée aux problèmes relationnels et de communication dans la MP [68,142,143,144]. Cependant, des études à plus grande échelle et des études contrôlées randomisées en double aveugle sont encore nécessaires pour confirmer les observations puisque plusieurs rapports mentionnent des effets négatifs [143].
TUne préoccupation majeure avec l'utilisation des phytocannabinoïdes est le risque inhérent des patients atteints de MP de développer une psychose et des troubles cognitifs. Cet aspect les rend plus sensibles aux substances psychomimétiques agonistes de CB1, comme le ?9-THC ou le Nabilone [145, 146]. En fait, il est bien connu que le Nabilone peut induire une psychose, même chez des patients sans antécédents psychiatriques [146]. Ainsi, les patients atteints de démence ne doivent pas être traités avec des agonistes de CB1 pour éviter une aggravation supplémentaire des symptômes neuropsychiatriques [68]. De plus, la personnalité du patient MP doit être prise en compte pour éviter le développement d’un comportement addictif [147].

Dans l'ensemble, les preuves sur l'utilisation thérapeutique de la marijuana à des fins médicales et des dérivés cannabinoïdes chez les patients atteints de MP sont hétérogènes et de mauvaise qualité [146]. Par conséquent, il est urgent de poursuivre les études scientifiques et d'éduquer les gardiens sur la pharmacologie, les risques connus et les avantages connus du cannabis [148].



3.3. Études sur les mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents aux observations cliniques

Les preuves cliniques positives observées chez les patients atteints de MP utilisant de la marijuana à des fins médicales et des dérivés cannabinoïdes amènent les chercheurs à aborder les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à ces résultats. Par conséquent, quelques études suggèrent que les molécules qui se lient aux récepteurs CB1 et / ou CB2 pourraient être bénéfiques, car il a été démontré que la modulation pharmacologique du système endocannabinoïde réduit l'activation chronique de la réponse neuroinflammatoire, réduit le dysfonctionnement mitochondrial et maintient l'homéostasie du calcium, ce qui dans la diminution du stress oxydatif, ce qui empêche la cascade proapoptotique, favorisant le soutien neurotrophique [59, 122].

Des études sur les neuroblastomes différenciés humains, qui ont une activité dopamine bêta-hydroxylase, montrent que le ?9-THC semble être neuroprotecteur en régulant à la hausse l'expression du gène codant CB1, suggérant un effet protecteur neuronal direct du ?9-THC médié via PPAR? n'impliquant pas CB2 [55]. L'activité de la dopamine bêta-hydroxylase module les niveaux de dopamine [149]. Busquets-Garcia et coll. (2016) ont observé que les niveaux normaux d'adrénaline et de noradrénaline circulants sont maintenus après le stress par un prétraitement à l'AM6545, un agoniste complet de CB1 [150]. Ainsi, l'observation clinique que l'augmentation de la disponibilité de CB1 dans les régions mésolimbiques et mésocorticales du cerveau semble être neuroprotectrice [122]. De plus, l'implication de l'activation de PPAR? dans l'effet neuroprotecteur du ?9-THC est également suggérée, car elle induit la transcription de protéines impliquées dans la défense contre le stress oxydatif et la biogenèse mitochondriale, favorisant la fonction normale mitochondriale dans la PD [151]. De plus, la réduction du stress oxydatif était liée à la restauration des niveaux de PGC-1? (récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes et coactivateurs gamma) qui régulent le métabolisme énergétique [151]. En fait, on s'attend à ce que de faibles niveaux basaux de PGC-1? soient associés à un métabolisme glycolytique amélioré, à une faible consommation d'oxygène et à des niveaux élevés d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) [152]. En outre, la biogenèse mitochondriale observée du ?9-THC peut être liée à sa capacité à induire l'expression des facteurs de transcription mitochondriale (TFAM) et à restaurer les niveaux d'ADN mitochondrial conduisant à une augmentation de la sous-unité 4 du cytochrome c oxydase (COX4) [151], le terminal complexe enzymatique de la chaîne respiratoire lié à la PD [153] (Figure 2).
Mécanismes neuroprotecteurs dans la maladie de Parkinson activés par les phytocannabinoïdes. (a) La dérégulation des niveaux intracellulaires de Ca2 + entraîne une excitotoxicité qui entraîne une dépolarisation mitochondriale. L'activation de CB1 restaure le potentiel de la membrane; (b) L'activation CB1 favorise l'expression génique du récepteur cannabinoïde 1 (CNR1) réduisant la libération de neurotransmetteurs; (c) Des niveaux croissants d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) favorisent la formation d'oligomères protéiques toxiques. L'activation de CB1 diminue les niveaux de ROS en exprimant les facteurs de transcription mitochondriale (TFAM) et en restaurant les niveaux d'ADN mitochondrial; (d) l'activation de CB2 diminue la libération de cytokines pro-inflammatoires; et (e) l'activation de CB2 inhibe l'apoptose par le récepteur du facteur de croissance nerveuse (NGF) également connu sous le nom de récepteur de la tropomyosine kinase A (TRKA).

Une concentration élevée de glutamate induit une dérégulation des taux intracellulaires de Ca2 + qui se traduit par une surcharge mitochondriale en Ca2 + et une dépolarisation membranaire, déclenchant le mécanisme de la mort cellulaire [94]. Le ?9-THC semble également jouer un effet neuroprotecteur contre la neurotoxicité induite par le glutamate, dans les cellules neurales primaires, en restaurant le potentiel de membrane mitochondriale qui produit un effet anti-apoptotique. Dans la même étude, une diminution des niveaux de glutamate a été observée, ce qui à son tour diminue les niveaux de capase-3, l'une des enzymes critiques de l'apoptose. Globalement, l'activation de CB1 par le ?9-THC semble ralentir les processus dégénératifs de la MP associés au débordement de glutamate [154].

Le cannabidiol présente également une activité neuroprotectrice contre MPP +, une neurotoxine qui déclenche la MP, par l'activation du récepteur du facteur de croissance nerveuse (NGF) également connu sous le nom de récepteur de la tropomyosine kinase A (TRKA), et l'augmentation de l'expression des protéines axonales et synaptogéniques [155 ]. D'autres composés trouvés dans Cannabis sativa, tels que le ?-caryophyllène et le ?9-tétrahydrocannabivarine (?9-THCV), ont montré le potentiel de prévenir l'apparition de la MP. Le ?-caryophyllène active CB2, conduisant à une diminution du stress oxydatif / nitrosatif, à une diminution de la libération de cytokines pro-inflammatoires et à une inhibition de la gliose, ce qui réduit la neuroinflammation et la dégénérescence nigrostriatale [156, 157]. Le ?9-THCV est un puissant agoniste partiel des récepteurs CB2 in vitro et antagonise les agonistes des récepteurs cannabinoïdes dans les tissus exprimant CB1. Cependant, le ?9-THCV in vivo se comporte à la fois comme un antagoniste ou, à des doses plus élevées, comme un agoniste de CB1 [58]. Il a été démontré que l'administration aiguë de ce phytocannabinoïde atténuait l'inhibition motrice causée par les modifications de la transmission glutamatergique, et que l'administration chronique de ?9-THCV a réduit la perte de neurones positifs à la tyrosine hydroxylase causée par la 6-hydroxydopamine dans la substance noire [158 ] (Figure 2).

En général, les effets de certains phytocannabinoïdes sur la MP semblent être protecteurs soit en se liant au récepteur CB1, en inhibant l'activité de la dopamine bêta hydroxylase et en diminuant les niveaux de glutamate, soit en se liant au CB2, ce qui réduit la neuroinflammation.



3.4. Existe-t-il suffisamment de données à l'appui du rôle protecteur ou thérapeutique des cannabinoïdes sur la MP?

Dans l'ensemble, les observations cliniques et les résultats de la recherche soutiennent le système endocannabinoïde comme cible pour atténuer les symptômes de la MP. En fait, les patients consommant du cannabis ont signalé un niveau inférieur d'incapacité après la prise de phytocannabinoïdes [130,133,134,135]. Cependant, les preuves sur l'utilisation thérapeutique des cannabinoïdes chez les patients atteints de MP sont hétérogènes et de mauvaise qualité [146]. Aux niveaux moléculaire et cellulaire, les preuves sont prometteuses pour l'utilisation des phytocannabinoïdes dans la MP. Les phytocannabinoïdes réduisent la réponse neuroinflammatoire, le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif [59, 122]. De plus, le ?9-THC joue un effet neuroprotecteur contre la neurotoxicité induite par le glutamate, dans les cellules neurales primaires ralentissant la dégénérescence neuronale due à un débordement de glutamate [154]. Les études épidémiologiques sont également encourageantes. Une enquête rétrospective a révélé une amélioration des symptômes de la MP avec du cannabis médical dans les premiers stades du traitement, sans preuve d'effets indésirables majeurs [49]. Une autre étude épidémiologique a souligné l'effet possible du cannabidiol sur l'amélioration de la qualité de vie des patients atteints de MP sans comorbidités psychiatriques. Cependant, les auteurs n'ont trouvé aucune différence statistiquement significative concernant les symptômes moteurs de la MP [159].

Malgré les lambeaux de preuves suggérant que la consommation de cannabinoïdes peut réduire les symptômes de la MP, certains auteurs affirment qu'il n'y a pas suffisamment d'études pour une telle conclusion [50,51,52,53,54]. Stampanoni Bassi et coll. (2017) ont conclu que les résultats des études cliniques disponibles sont controversés et peu concluants en raison de plusieurs limites, notamment la petite taille de l'échantillon, le manque de mesures de résultats standardisées et le biais des attentes [54,160]. Ils proposent des études impliquant un plus grand échantillon de patients, des cibles moléculaires appropriées, des mesures biologiques objectives (c'est-à-dire le taux sanguin de cannabinoïdes) et des mesures de résultats cliniques spécifiques pour clarifier l'efficacité des thérapies à base de cannabinoïdes [54]. De plus, la plupart des études portant sur le potentiel thérapeutique des cannabinoïdes dans la MP ont été menées sur des modèles animaux et un nombre insuffisant d'essais cliniques a été réalisé. En outre, les bénéfices thérapeutiques démontrés dans les modèles animaux nécessiteront une étude plus approfondie chez l'homme en évitant une extrapolation entre eux, car les modèles animaux peuvent ne pas induire ou récapituler correctement la pathologie de la MP [51,52,119,148,161,162,163,164]. Ainsi, à l'heure actuelle, les études examinant le rôle des phytocannabinoïdes sont peu nombreuses et limitées pour comprendre ses effets bénéfiques. Les améliorations nécessaires à la poursuite de la recherche réussie dans ce domaine sont (i) une plus grande taille de l'échantillon; (ii) des études bien conçues testant le cannabis dans la population de patients atteints de la maladie de Parkinson pour établir des données factuelles sur l'étendue des avantages pharmacologiques et des effets indésirables; (iii) évaluation à long terme de la progression de la maladie; (iv) identification de la formulation précise pour chaque type de pathologie et chaque sous-ensemble de patients pour obtenir un effet neuroprotecteur [51, 52, 119, 148, 162, 163, 164]. Dans l'ensemble, il existe un besoin évident de nouvelles études chez l'homme.

Biscuit a écrit

Je trouve cette réponse, au minimum, un poil condescendante. Ce qu'il faut retenir c'est surtout que le fonctionnement du cerveau est quelque chose de terriblement complexe qu'on ne comprend pas encore très bien et que des processus qu'on étudie de façon isolés ne sont pas aussi simple que ça dans le cadre du fonctionnement global du cerveau.

Je sais que Guy est quelqu'un de très pointu dans le domaine, qui a fait des études poussées, donc il sait bien de quoi il parle et je pense que sa reponse est la plus sage.

Et je suis désolé mais il y a des medicaments qui sont cytotoxiques et qui pourtant sont bénéfiques pour l'organisme, ça s'appelle les chimiothérapies.

Et bien écoute mon cher ami, si tu penses que ma réponse est condescendante ce n'était en tout cas pas ma volonté.

Tout ce que j'ai compris de ce message, je peut le résumer ainsi : "vous êtes des experimentés qui ne comprennent rien à rien et moi je suis plus fort".

Je suis d'ailleurs aller contacter Guygeorges en DM pour en discuter avec lui. Encore une fois, je me suis sans doute mépris dans mon jugement, je reconnait tout mes torts et je suis loin d'être impardonnable sur beaucoup de point.

Et en effet, c'est une des rares exceptions. Les médicaments chimiothérapiques sont effectivement cytotoxiques mais pour les cellules cancéreuses tout en apportant un bénéfice excellente à l'organisme.

Je réintère une dernière fois mes propos, je suis désolé de m'être exprimé ainsi et de m'avoir mal interprété un message. Tout cela se réglait directement avec Guygeorges, dans la joie et la bonne humeur bien entendu, entre adultes respectables.

Az

@Guygeorges

Je ne pouvais pas attendre plus belle réponse de ta part. C'est une période tendu en ce moment, je penses que nous comettons tous des maladresses.

Encore une fois, sans doute celle de trop (), je te réintère mes sincères excuses pour avoir si mal intérprété mon message, qui quand je m'en rends compte, est finalement bienveillant même si le vocabulaire employé ne ME correspondait pas (et je pèse le "ME", car le seul consensus viens malheuresement de ma part).

Et non, tu n'es pas un "pauvre thésard" comme tu le dis. Je peut même assurer que tes connaissances en la matière, si la quantité n'est peut être pas élevée (et j'en doute fort) sont d'une bien meilleure qualité que les miennes.

Tu m'as également rappelé, et c'est un comble pour un scientifique (ou qui se prétend être, pour ma part je pense) de ne pas le savoir, qu'il faut garder un esprit critique sur toutes les informations que l'on perçoit et surtout savoir les sourcés en tout temps.

J'espère qu'à l'avenir, nous aurons l'occasion d'avoir encore plein de débats intéressants et sans ma mauvaise foi et ma prétention (qui même si involontaire, n'avais tout de même pas sa place ici).

A la prochaine l'ami

Az