[ Dosage ]

Insomnie chronique - alterner entre zolpidem et zopiclone ?

alex_pa a écrit

(...)
"From these data, it seems that tolerance development after chronic administration of GABAA-α2/α3 subtype selective drugs may not develop, or, alternatively, that tolerance to diazepam’s sedative actions needs concomitant activation of GABAA-α1/GABAA-α5 receptors.
In support of the latter hypothesis, ligands that do not bind to the α5 subunit such as zolpidem have a reduced tendency to engender tolerance [158, 159], supported by studies in which chronic treatment with zolpidem (but not midazolam) did not produce any tolerance to sedative and anticonvulsant effects in mice and rats" [160–162].

(...)

Cette hypothèse de travail évoquée, que les ligands ne se liant pas à la sous-unité α5 comme le zolpidem auraient une tendance réduite voire nul à engendrer une tolérance, a depuis été battue en brèche par plusieurs études (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19345234/ ou https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18555494/) qui suggèrent au contraire que les récepteurs Gaba A qui contiennent la sous-unité alpha5 ne seraient pas déterminants pour le développement de la tolérance aux sédatifs et aux effets anticonvulsivants D'ailleurs, dans cette même étude, les souris ont développé une tolérance aux effets sédatifs, anticonvulsivants et ataxiques du zolpidem. Pareil chez des babouins, chez qui des effets de sevrages et de tolérance au zolpidem ont été similaires à ceux rencontrés avec d’autres benzos (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1312162/)…

Dans cette autre étude (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18555494/) le traitement à long terme par le zolpidem a diminué l’expression de l’ARN messager codant la sous unité alpha1 dans le cortex préfrontal de 20% (contre 43% pour le Diazepam). Il y est également démontré un certain nombre de tolérances croisées entre le diazepam et le zolpidem confirmées dans cette étude (https://journals.plos.org/plosone/artic … e.0043054) qui montre également qu’après 28 jours de traitement par zolpidem, une tolérance aux effets hypothermiques et anxiolytiques du Diazepam a été observée, mais pas à ses effets sédatifs. Ce qui montre bien, contrairement à ce que tu as dit dans ton message, que la tolérance aux effets anxiolytiques des benzos est non seulement bien réelle (quoi que plus limitée) mais qu'elle peut aussi se faire de manière croisée avec un usage préalable de zolpidem. La tolérance croisée existe d'ailleurs dans les deux sens (mais pas à toutes les doses), une prise régulière de Diazepam pouvant entrainer une tolérance aux effets sédatifs du zolpidem...

La vérité c’est qu’il existe des preuves contradictoires concernant la capacité du zolpidem à induire une tolérance comportementale et un sevrage chez les animaux et chez les humains après différentes doses et durées de traitement. On ne sait pas non plus précisément dans quelle mesure et sous quels délais l’administration répétée de zolpidem produit les changements neuroadaptatifs gabaergiques et glatamatergiques à l’origine des tolérances et effets de sevrage observés (quand ils sont observés). C'est beaucoup trop complexe et variable entre individus.

alex_pa a écrit

En clair, cette histoire de dépendance et de tolérance, c'est un peu la roulette russe pour chaque individu.
Et, a priori, il n'existe donc pas de solution pharmacologique "long terme" pour l'insomnie chronique (il y a bien a thérapie cognitive et comportementale mais j'ai essayé et ce fut un échec).

Pour les méthodes non médicamenteuses, au delà de la TCC, il y aussi un certain nombre de méthodes de neurostimulation électrique, auditive et magnétique qui sont en cours de développement...

Pour ce qui est des traitements médicamenteux, il n’y a effectivement pas encore de traitements pharma efficaces sur le long terme mais la recherche avance et on aura bientôt accès à tout un arsenal de nouvelles molécules plus ciblées, mieux tolérées et pourquoi pas intéressantes à tester pour les amateurs du forum

La vérité, c’est que les mécanismes physiologiques qui entrent en jeu dans le cycle veille/sommeil ne se limitent pas au système gabaergique et sont beaucoup plus complexes que ça.

On sait que le sommeil repose à la fois sur un mécanisme de désactivation de l’activité des systèmes d’éveils (principalement les neurones noradrénergiques, sérotoninergiques, histaminergiques et hypocrétinergiques) qui chutent au début du sommeil, et d'autre part sur un processus actif de promotion du sommeil à travers le système gabaergique bien sûr, mais aussi l’accumulation de substance hypnogènes comme l’adénosine et le ralentissement du métabolisme médié par la production de mélatonine…
L’insomnie reposant sur un déséquilibre entre les groupes neuronaux responsables de l’éveil et ceux responsables du sommeil, les différentes molécules vont chercher à cibler l’un ou l’autre de ces systèmes mais leur action sera forcément incomplète. D’autant que l’ensemble du système est plus efficace que la somme de ses parties, dont on ne connait pas encore tout. On comprend donc mieux que les molécules gabaergiques ne puissent à elles seules mimer la complexité de ces mécanismes physiologiques.

Là où il y a de l’espoir, selon moi, c’est qu’il y a beaucoup de nouvelles molécules en cours d’évaluation comme le lorediplon, avec le même type d’affinité sélective alpha a que le zolpidem mais qui semblerait beaucoup plus efficace… Il y a bien sûr la nouvelle forme sublinguale du zolpidem (effet beaucoup plus rapide avec des doses moins élevées) qui existe déjà, il y a aussi des molécules ciblant la cortistatine comme la ganaxolone qui vient d’être approuvée aux Etats unis en mars 2022 (métabolite synthétique de la progesterone) qui produirait des effets hypnotiques assez puissants et prolongés, mais ça reste des molécules qui visent principalement le système gabaergique...

Pour le système histaminergique, on va avoir les anti H3 qui provoqueraient beaucoup moins de somnolence résiduelle que les anti H1 qu’on connait, avec une efficacité supérieure.

Il y aussi et surtout les nouvelles molécules antagonistes de l’orexine (hypocrétine) comme le suvorexant (qui existe aux USA depuis 2014) qui devrait bientôt arriver en France, ainsi que d’autres molécules du même genre plus sécures et plus prometteuses à venir…

alex_pa a écrit

1. Dans le traitement de l'insomnie chronique, il y a-t-il un avantage à utiliser les benzos classiques plutôt que les Z-drugs ? (à ma connaissance, les benzos classiques réduisent le sommeil profond ce que font moins les Z-drugs)

Pour moi non. Il semble bien établi bien que les z-drugs respectent davantage l’architecture naturelle du sommeil que les benzos mais elles restent quand même délétères. Le zolpidem et le zopiclone modifient l’activité naturelle et la qualité des ondes cérébrales les plus large du sommeil profond, comme le montre cette étude pour le zolpidem et le temazepam https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25922426/, et ces ondes ont une fonction physiologique primordiale bien établie.

alex_pa a écrit

2. Une tolérance acquise est-elle complètement réversible ou il reste toujours une certaine forme de mémoire du corps par rapport à une molécule ?

Je pense que les syndromes de sevrages longs répondent en partie à ta question :) Ils ne sont pas la règle mais sont malheureusement une réalité et semblent être en grande partie liés à l’inertie des mécanismes d’adaptations cérébrales qui mettraient plus ou moins de temps à s’inverser selon les benzos et les zones ciblées.
Certaines combinaisons de sous-unités Gaba A, impactées à long terme par des benzo, pourraient en effet entrainer des adaptations cérébrales persistantes et difficilement réversibles. Par contre, le mécanisme par lequel ces mécanismes pourraient être permanents ne sont pas connus, il n’est cependant pas impossible que le cerveau finisse par éliminer de son processus homéostatique certaines combinaisons ou du moins par diminuer définitivement leur production, ce qui amènerait à une excitabilité persistante dans certaines zones et une certaine tolérance définitive à la molécule.

On ne peut pas exclure non plus que ce processus adaptatif puisse avoir lésé certaines zones cérébrales concernées mais il n’y a pas de preuves établies en ce sens, les études sont totalement contradictoires et les mécanismes induisant potentiellement de telles lésions cérébrales ne sont pas compris. En tout état de cause, si de telles lésions existent du fait d’une utilisation prolongée de benzo, elles doivent être mineures et concerner uniquement les utilisateurs à long terme et à forte dose. Elles seront par contre vécues différemment selon les gens (ressenti individuel oblige).

Quoi qu’il en soit, la tolérance installée peut être très longue à s’inverser et la "réinitialisation" totale espérée peut s’étaler sur de nombreux mois, des années, voire demeurer incomplète ou en tout cas ne jamais être vécue comme telle. D’autres part, ton cerveau gardera une mémoire des mécanismes cérébraux mis en place pour lutter contre la molécule et de nouvelles tolérances se mettront en place plus rapidement à l’avenir avec des effets de sevrages potentiellement plus longs… Tu gardes aussi une mémoire subjective des effets de ces molécules et du vécu qui va avec, les utilisations futures seront forcément en partie différentes, n’espère pas retrouver le gout des premières fois

Dernière modification par Cosmotrope (14 avril 2022 à  22:26)

Revoir
Sleep Med Rev

. 2017 fév;31:58-69.
doi: 10.1016/j.smrv.2016.01.003. Epub 2016 Jan 14.
Etudes qualitatives de l'insomnie : état actuel des connaissances dans le domaine
Taís Araújo   1 ,  Denise C Jarrin   2 ,  Yvan Leanza   3 ,  Annie Vallières   4 ,  Charles M Morin   2
Affiliations

    PMID : 27090821 PMCID : PMC4945477 DOI: 10.1016/j.smrv.2016.01.003

Article PMC gratuit
Résumé

Malgré sa prévalence et son fardeau élevés, l'insomnie est souvent banalisée, sous-diagnostiquée et sous-traitée dans la pratique. Peu d'informations sont disponibles sur l'expérience subjective et les conséquences perçues de l'insomnie, les comportements de recherche d'aide et les préférences de traitement. L'utilisation d'approches qualitatives (p. ex. ethnographie, phénoménologie, théorie ancrée) peut aider à mieux comprendre ce trouble du sommeil. Le présent article résume les données probantes tirées d'études sur l'insomnie à l'aide d'une méthodologie de recherche qualitative (p. ex., groupe de discussion, entrevues semi-structurées). Une revue systématique de la littérature a été réalisée à l'aide des bases de données PsycINFO et Medline. L'examen a produit 22 études et la qualité de la méthodologie de chacune d'entre elles a été évaluée systématiquement à l'aide de l'outil d'évaluation du programme d'évaluation des compétences critiques (CASP). Les articles sélectionnés possèdent au moins une très bonne rigueur méthodologique et ils ont été catégorisés selon leur thématique principale : « Expérience de l'insomnie », « Prise en charge de l'insomnie » et « Médicalisation de l'insomnie ». Les principaux résultats indiquent que : 1) l'insomnie est souvent vécue comme un problème de 24 h et est perçue comme affectant plusieurs domaines de la vie, 2) un sentiment de frustration et d'incompréhension est très fréquent chez les patients souffrant d'insomnie, ce qui est peut-être dû à une inadéquation entre les points de vue des patients et des professionnels de la santé sur l'insomnie et son traitement, 3) les professionnels de la santé accordent plus d'attention à l'éducation à l'hygiène du sommeil et aux thérapies médicamenteuses et moins à l'expérience subjective de l'insomnie du patient, et 4) les professionnels de la santé ignorent souvent interventions non pharmacologiques autres que l'éducation à l'hygiène du sommeil. Une implication importante de ces résultats est la nécessité de développer de nouvelles mesures cliniques avec une portée plus large sur l'insomnie et des traitements plus ciblés qui prennent en compte l'expérience du patient en matière d'insomnie. Une plus grande utilisation des approches qualitatives dans les recherches futures peut produire des informations nouvelles et plus contextualisées menant à une compréhension plus complète de l'insomnie.

Gestion de l'insomnie

Le deuxième thème identifié dans cette revue concernait la gestion de l'insomnie et explorait deux sous-domaines, y compris les stratégies utilisées pour gérer l'insomnie et les perceptions des patients et/ou des professionnels de la santé (p. ex., attitudes, attentes, croyances) des thérapies actuelles. Dans le premier sous-domaine, Hislop et ses collaborateurs [ 34 ] ont décrit les concepts de médicalisation et de « healthicization » (voir note au tableau 2 ) pour mieux comprendre la prise en charge de l'insomnie féminine. Les résultats ont montré que l'application d'un cadre de médicalisation-santé ne conduisait pas à une compréhension complète de la façon dont les femmes gèrent les perturbations du sommeil dans le contexte social de leur vie (par exemple, rôle de femme active, partenaire, mère, etc.). Ces auteurs ont proposé un modèle alternatif pour la gestion du sommeil des femmes incorporant des stratégies personnalisées intégrées dans les routines quotidiennes des femmes (par exemple, prendre des bains chauds, déménager dans d'autres chambres ou lits). Hubbling et ses collègues [ 47 ], à l'aide de groupes de discussion, ont exploré comment un programme de réduction du stress basé sur la pleine conscience de 8 semaines a été vécu par des patients souffrant d'insomnie chronique. Ils ont montré que l'entraînement à la pleine conscience dans un format de groupe, combiné à des directives d'hygiène du sommeil, est utile pour optimiser les bienfaits du sommeil (par exemple, mieux dormir, se réveiller plus reposé) et est efficace dans le traitement de l'insomnie.

Le deuxième sous-domaine concernait les perceptions des patients et/ou des praticiens de la gestion de l'insomnie. Des études ont révélé des perspectives divergentes sur les traitements de l'insomnie entre les patients et les professionnels de la santé. Davy et ses collègues [ 37 ] ont montré que les professionnels de la santé tenaient souvent compte du statut socio-économique des patients pour guider leur intervention et se concentraient sur le traitement de la cause sous-jacente de l'insomnie (p. ex., physique, psychologique) plutôt que sur l'insomnie en soi. Le fait que le trouble du sommeil n'ait pas été priorisé lors des visites en cabinet a généré un sentiment de frustration chez les patients, même s'ils ont compris que leur insomnie pouvait avoir de multiples causes. Ces mêmes auteurs ont également indiqué que les patients percevaient l'approche de soins par étapes des professionnels de la santé (c. Cette différence de points de vue concernant les traitements de l'insomnie tendait à créer une tension dans la relation soignant-patient. De plus, Cheung et ses collègues [ 33 ] suggèrent que l'insomnie est généralement perçue comme un problème moins urgent par les professionnels de la santé. En effet, ils ont rapporté que ces professionnels référaient rarement les patients souffrant d'insomnie vers des cliniques du sommeil (par exemple, "Je n'ai pas référé à moins qu'il y ait quelque chose de suspect à nouveau…" - p . G) et géraient plutôt l'insomnie en mettant l'accent sur l'hygiène du sommeil ou, plus fréquemment, par pharmacothérapie [ 33 ]. La question de la prescription de médicaments était liée au fait que les professionnels de la santé percevaient l'hygiène du sommeil comme inefficace ou insuffisante pour gérer l'insomnie, bien qu'ils le préconisent ou le conseillent à leurs patients [ 33 , 37 ]. De plus, les professionnels de la santé étaient ambivalents à propos des médicaments hypnotiques (c'est-à-dire qu'ils les prescrivent pour éviter la confrontation ou pour montrer de l'empathie avec les patients) et ont signalé un manque de connaissances, de confiance ou de soutien adéquat pour fournir des thérapies psychologiques, telles que la thérapie cognitivo-comportementale pour l'insomnie. (TCC-I) [ 33 , 37 ]. Enfin, les professionnels percevaient leurs patients comme sur-utilisant des médicaments et réticents à s'engager dans des traitements non pharmacologiques [ 33 ].

Plusieurs incohérences sont apparues entre les praticiens et les patients. Par exemple, les professionnels de la santé perçoivent souvent les patients comme réticents à s'engager dans des thérapies non pharmacologiques, alors que d'autres résultats suggèrent que les patients préfèrent les thérapies non pharmacologiques au traitement médicamenteux. Les professionnels de la santé ont également perçu une certaine pression de la part de leurs patients pour obtenir un médicament sur ordonnance lors des visites en cabinet [ 33 ]. Étonnamment, Davy et ses collègues [ 37 ] ont montré que les patients insomniaques cherchant de l'aide dans une pharmacie étaient souvent satisfaits de recevoir des conseils d'hygiène du sommeil, plutôt qu'un remède en vente libre. Cependant, les professionnels de la santé percevaient que leurs patients utilisaient des médicaments de manière incorrecte lorsqu'ils se soignaient eux-mêmes (p. ex., combiner des hypnotiques prescrits avec des médicaments en vente libre). Malgré le recours excessif aux prescriptions d'hypnotiques dans la prise en charge de l'insomnie, les professionnels de la santé étaient conscients de leurs risques potentiels (p. ex., dépendance, tolérance) et ont déclaré préférer les traitements à court terme lorsque cela était possible [ 33 , 37 ]. De même, les patients étaient parfois, mais pas toujours, préoccupés par la dépendance et le sevrage [ 37 ].

De plus, dans ce deuxième sous-domaine, les perspectives des patients et des professionnels de la santé sur les expériences antérieures avec les programmes de soins de santé en ligne ont été étudiées [ 35 ]. Middlemass et ses collègues ont constaté que la « confiance » et la « fonctionnalité » étaient perçues comme des facteurs importants pour améliorer l'adoption et l'adhésion à la TCC-I informatisée. La « confiance », tant pour les patients que pour les professionnels de la santé, était liée à l'accréditation des programmes de soins de santé en ligne (p. ex. preuves d'efficacité, relation patient-praticien, soutien professionnel et par les pairs en ligne). La « fonctionnalité » fait référence aux fonctions qui peuvent améliorer la convivialité et l'utilité du programme pour les patients (p. ex. applications mobiles, auto-évaluation, informations interactives/personnalisées sur le sommeil). Les auteurs ont en outre postulé qu'un meilleur contrôle du patient et une meilleure interaction avec d'autres utilisateurs et professionnels, ainsi qu'un meilleur accès en ligne et une meilleure connaissance de l'informatique, peuvent permettre des expériences plus nombreuses et plus positives de la thérapie en ligne dans la gestion de l'insomnie.

La plupart des études de ce second thème ont été notées comme présentant au moins une « très bonne » rigueur méthodologique et seulement quelques limites concernant la conduite des prétests, la formation des animateurs et le contrôle des membres. Quatre études sur cinq ont atteint la saturation [ 33 , 35 , 37 , 47 ], garantissant qu'elles ont exploré de manière fiable les problèmes liés à ce deuxième thème. En outre, ils soulignent la nécessité d'une meilleure compréhension des avantages et des limites des approches actuelles dans la gestion de l'insomnie, en particulier les thérapies non pharmacologiques, et la nécessité de diffuser des informations à jour sur les thérapies de l'insomnie et des ressources éducatives à la fois pour patients et professionnels de santé.

Médicalisation de l'insomnie

Le troisième thème identifié par cette revue concernait les expériences des patients (principalement des personnes âgées) et/ou des professionnels de la santé (p. ex., comportements, cognitions) en ce qui concerne la médicalisation de l'insomnie. Deux études ont examiné cette question. Moloney [ 36 ] a constaté que les professionnels de la santé (par exemple les cliniciens) utilisent un langage sociologique pour décrire l'insomnie (par exemple, « médicaliser », « maladie ») et sont conscients et critiques de la médicalisation. Les professionnels de la santé étaient très conscients des facteurs qui favorisent la médicalisation de l'insomnie [c'est-à-dire « l'expansion d'une catégorie de maladies », « l'influence des publicités » ( p. 89)], mais ils prescrivaient régulièrement des somnifères malgré leurs préférences exprimées pour des solutions non pharmacologiques lorsque cela est possible.
Moloney [ 36 ] a également identifié des facteurs socioculturels tels que le consumérisme (par exemple, la demande des patients pour des médicaments spécifiques), les contraintes de temps (par exemple, le temps limité en consultation) et la prescription préexistante (par exemple, l'attente des patients concernant le renouvellement) qui ont influencé la relation patient-clinicien et a alimenté la médicalisation de l'insomnie. Plus précisément, il est suggéré que ces facteurs socioculturels ont un impact sur la réceptivité d'un médecin aux commentaires d'un patient concernant son diagnostic d'insomnie et son plan de traitement.

L'autre étude sur ce thème a exploré les perceptions des patients et des professionnels de santé sur l'utilisation des somnifères prescrits [ 38 ]. Selon cette étude, les perceptions des patients sont souvent influencées par le degré d'interactions qu'ils ont avec leur professionnel de la santé prescripteur. Les renouvellements automatiques des ordonnances sans interaction directe entre les patients et les professionnels sont perçus comme limitant les possibilités d'améliorer les connaissances des patients sur les médicaments. A l'inverse, certains patients respectent très bien les prescriptions des médecins et ne remettent pas en cause leurs pratiques (ex : « Je n'arrête pas sauf si le médecin dit », « [Le médecin]… ne m'en autorise que 30 à la fois… » – p. 495). Cette étude [ 38 ] a également révélé que la plupart des patients âgés interrogés utilisent des somnifères prescrits (en particulier des benzodiazépines hypnotiques) pendant de longues périodes (par exemple, ≥ 10 ans), et que les symptômes de sevrage (par exemple, l'insomnie rebond) alimentent généralement les patients. ' utilisation continue. De plus, les auteurs ont rapporté que les utilisateurs d'hypnotiques à long terme constituent un groupe hétérogène en fonction de leurs : (1) modes d'utilisation (par exemple, raisons de la première utilisation), (2) risques et avantages perçus (par exemple, inquiétudes liées à l'utilisation à long terme d'hypnotiques). benzodiazépine) et (3) croyances sur le sevrage (p. ex. avantages et inconvénients de l'arrêt des somnifères). Ces résultats soulignent la nécessité d'une information plus claire sur les somnifères dans la dyade patient-professionnels de santé, notamment concernant le processus de (d)arrêt.

Les études de ce troisième thème ont été jugées comme présentant au moins une « bonne » rigueur méthodologique. L'atteinte de la saturation et/ou la vérification des membres n'ont pas été signalées par les auteurs, ce qui suggère qu'une enquête plus approfondie sur la gestion de l'insomnie pourrait conduire à de nouvelles découvertes dans la dyade patient-professionnel de la santé.

cosmotrope a écrit

Là où il y a de l’espoir, selon moi, c’est qu’il y a beaucoup de nouvelles molécules en cours d’évaluation comme le lorediplon, avec le même type d’affinité sélective alpha a que le zolpidem mais qui semblerait beaucoup plus efficace… Il y a bien sûr la nouvelle forme sublinguale du zolpidem (effet beaucoup plus rapide avec des doses moins élevées) qui existe déjà, il y a aussi des molécules ciblant la cortistatine comme la ganaxolone qui vient d’être approuvée aux Etats unis en mars 2022 (métabolite synthétique de la progesterone) qui produirait des effets hypnotiques assez puissants et prolongés, mais ça reste des molécules qui visent principalement le système gabaergique...

Pour le système histaminergique, on va avoir les anti H3 qui provoqueraient beaucoup moins de somnolence résiduelle que les anti H1 qu’on connait, avec une efficacité supérieure.

Il y aussi et surtout les nouvelles molécules antagonistes de l’orexine (hypocrétine) comme le suvorexant (qui existe aux USA depuis 2014) qui devrait bientôt arriver en France, ainsi que d’autres molécules du même genre plus sécures et plus prometteuses à venir…

Mmm... de l'espoir, sans doute, mais les nouvelles molecules mettent beaucoup de temps à être autorisés en Europe.
Certaines ne le seront probablement jamais (le Ramelteon par exemple).

Pour les molecules visant le récepteur H3, je suis dubitatif dans mon cas. J'ai tenté l'Attarax et le Diphenhydramine (H1) et je n'ai ressenti aucun effet, ZERO.
Par contre, les antidépresseurs qui visent entre autres le récepteur H1 + 5-HT2 fonctionnent très bien chez moi mais seulement 2-3 semaines.

En ce qui concerne le suvorexant, la note globale des utilisateurs sur drugs.com est plutôt basse. Ça a l'air d'agir sur un nombre restreint de personnes.

Pour les méthodes non médicamenteuses et non TCCi (magnétique, électrique, sonore), je serai très intéressé mais ça doit être difficile de trouver un hôpital qui pratique ces nouvelles techniques.