Une étude révèle que ALD-52, 1P-LSD et 1B-LSD sont des prodrogues de LSD

Une étude révèle que ALD-52, 1P-LSD et 1B-LSD sont des prodrogues du LSD

L'identification et la compréhension des prodrogues sont une composante essentielle de la recherche sur les médicaments psychédéliques.

10 JANVIER 2020 - PAR BARB BAUER


Dans une étude de novembre 2019 publiée dans Neuropharmacology , les chercheurs ont testé si les dérivés du LSD (diéthylamide de l'acide lysergique) ALD-52 (1-acétyl-LSD), 1P-LSD (1-propanoyl-LSD) et 1B-LSD (1-butanoyl -LSD) sont des composés actifs ou des promédicaments du LSD. 1 La portée de l'étude comprenait la découverte des effets pharmacologiques et du mécanisme d'action de ces dérivés de LSD 1-acyl-substitués.




L'étude a utilisé une approche en trois volets pour tester les dérivés du LSD: études de liaison compétitive et mobilisation du calcium pour examiner l'interaction avec les récepteurs de la sérotonine, études de réponse à la contraction de la tête (HTR) chez la souris pour évaluer l' activation in vivo du récepteur de la sérotonine 5-HT 2A , et LC / MS (chromatographie liquide / spectrométrie de masse à piège à ions) pour quantifier la quantité de LSD dans le sang de rats traités avec deux des trois dérivés.
[large]Interaction et activation des récepteurs sérotoninergiques

Les données d'affinité de liaison ont indiqué que la substitution 1-acyle sur les dérivés de LSD a réduit leur affinité pour le 5-HT 1A par rapport au LSD (9,5 nM). L'ampleur de l'effet dépendait de la longueur du groupe acyle (notez que plus le K i est élevé , moins le composé a d'affinité pour le récepteur):

1B-LSD: K i = 345 nM = affinité 36 fois plus faible que le LSD.
1P-LSD: K i = 637 nM = affinité 67 fois plus faible que le LSD.
ALD-52: K i = 1 054 nM = affinité 111 fois plus faible que le LSD.
Pour le 5-HT 2A , un groupe acétyle ou propanoyle sur l'azote indole du LSD a réduit l'affinité du récepteur de plus de 10 fois par rapport au LSD (14,7 nM). La substitution par un groupe butanoyle a réduit l'affinité d'environ 5 fois:

ALD-52: K i = 174 nM
1P-LSD: K i = 196 nM
1B-LSD: K i = 87,7 nM
Fait intéressant, les substitutions de 1-acétyle ont augmenté l'affinité des dérivés à 5-HT 2C d'environ 2 à 4 fois par rapport au LSD (45,3 nM):

ALD-52: K i = 10,2 nM
1P-LSD: K i = 13,0 nM
1B-LSD: K i = 20,8 nM
Après avoir déterminé l'affinité de liaison au récepteur pour les trois dérivés du LSD, des tests utilisant un flux de Ca 2+ médié par G q dans les cellules HEK (mobilisation du calcium) ont examiné si les dérivés activaient les récepteurs de la sérotonine.

Les données ont montré que ALD-52, 1P-LSD et 1B-LSD étaient des agonistes partiels très faibles chez le 5-HT 2A humain par rapport au LSD. Fait intéressant, malgré une affinité relativement élevée pour le 5-HT 2B et le 5-HT 2C , les composés n'ont montré aucune activité agoniste au niveau de ces récepteurs. Ce comportement contraste avec le LSD, qui est un agoniste des récepteurs humains recombinants 5-HT 2B et 5-HT 2C .

L'étude a également évalué l'affinité de liaison du 1B-LSD pour 24 autres récepteurs de la monoamine. Dans l'ensemble, les données ont indiqué que la substitution du 1-butanoyle avait un effet néfaste sur la liaison à la plupart des récepteurs, par rapport aux données précédemment rapportées pour le LSD. L'affinité de liaison à ces récepteurs était 10 à 100 fois inférieure à celle du LSD. Les deux principales exceptions étaient la liaison 1B-LSD au récepteur 5-HT 2C , comme discuté précédemment et la 5-HT 2B .

Test HTR

Bien que les données indiquent que la substitution 1-acyle sur les dérivés réduisait leur affinité et leur efficacité à 5-HT 2A , ALD-52, 1P-LSD et 1B-LSD induisaient toujours des contractions de la tête chez la souris et montraient une puissance relativement élevée par rapport aux autres hallucinogènes. Les auteurs ont noté que «… l'ordre de puissance des quatre lysergamides est inversement proportionnel à la longueur du substituant présent sur l'azote indole». ALD-52 avait environ la moitié de la puissance du LSD et 1P-LSD environ un tiers. La puissance du 1B-LSD n'était que de 14% du LSD.

Analyse LC / MS

Les auteurs ont indiqué que l'analyse LC / MS indiquait: «Des niveaux élevés de LSD ont été détectés dans le plasma de rats après l'administration sous-cutanée d'ALD-52 et de 1P-LSD, démontrant que ces composés sont rapidement et efficacement désacylés  in vivo .» Les auteurs ont noté que l'ALD-52 et le 1P-LSD semblaient subir une désacétylation à peu près au même rythme. Cette théorie a été mise en évidence par les rats ayant des niveaux plasmatiques de LSD presque identiques après avoir été traités avec l'un ou l'autre composé.

En plus du LSD, l'analyse a également détecté ALD-52 et 1P-LSD dans le plasma ainsi que plusieurs de leurs métabolites. Les données étaient en corrélation avec les résultats précédemment publiés pour les rats et les humains.

L'importance d'identifier et de comprendre les prodrogues
Les prodrogues élargissent les options de formulation des médicaments en ayant différentes solubilités et autres propriétés physiques. Un promédicament peut remplacer un médicament qui n'a pas d'activité pharmacocinétique ou biopharmaceutique adéquate dans le corps. Ils peuvent également fournir des solutions pour des composés qui sont toxiques ou qui ont des effets secondaires indésirables. Les prodrogues peuvent également présenter un éventail d'options lorsqu'il s'agit d'exploiter l' effet d'entourage pour développer des formulations ciblées.

La principale conclusion de cette étude est que l'ALD-52, le 1P-LSD et le 1B-LSD sont des promédicaments du LSD. Des aspects supplémentaires de ce travail indiquent que les dérivés de LSD substitués par 1-acyle sont de puissants hallucinogènes malgré leur efficacité moindre au niveau du récepteur 5-HT 2A . Les scientifiques appliqueront ces résultats et concevront de nouvelles expériences qui répondront (et, comme c'est la nature de la science, créent) à des questions supplémentaires sur le fonctionnement des drogues psychédéliques.

http://psychedelicreview.com/study-find … ugs-of-lsd

traduit par google

Dernière modification par Rick (18 mars 2020 à  12:43)