7. Les opiacés et la douleur du point de vue atomique (en vidéo). 

Salut !

"Au niveau cellulaire, le signal voyage via des voies neuronales spéciales, au niveau moléculaire par contre, le signal est véhiculé comme toute les autres sensations"

Comment tu expliquerais cette phrase ? Est ce parce qu'au niveau cellulaire, des considérations physiques rentrent en compte comme le volume et la masse par exemple ? Ou c'est deux échelles différentes peut être...

En tout cas, ça y est tu as développé mon intérêt pour ce sujet

Pour commencer,  est ce que je dois bien comprendre les notions d'enthalpie, entropie et thermodynamique appliqué au corps humain ? Ça me semble être la base afin d'aborder ensuite l'impact des drogues sur le métabolisme ?

"Au niveau cellulaire, le signal voyage via des voies neuronales spéciales, au niveau moléculaire par contre, le signal est véhiculé comme toute les autres sensations"

Comment tu expliquerais cette phrase ? Est-ce parce qu'au niveau cellulaire, des considérations physiques rentrent en compte comme le volume et la masse par exemple ? Ou c'est deux échelles différentes peut-être...

C'est effectivement une question d'échelle (cellule Vs mécanisme moléculaire). Ici, on parle de douleur. Toutes les cellules ne perçoivent pas la douleur, ce sont les neurones nociceptifs qui ont le matériel pour 1. Identifier et 2. Transmettre l'information de la douleur, de neurone en neurone vers le cerveau. J'imagine alors que tous les neurones nociceptifs vont converger vers une zone ou des zones particulières du cerveau. Le message chimique/électrique des neurones nociceptifs périphériques seront alors interprétés en une sensation douloureuse.

Pour un autre sens que la nociception, mettons l'olfaction ou la gustation, c'est la même chose. Des neurones récepteurs de l'information initiale (une forte concentration de sel sur ta langue pour l'exemple du goût) vont lancer la même cascade de signalisation chimique/électrique de proche en proche direction ton cerveau, mais sur des aires de traitement de l'information gustative et pas douloureuse. Et in fine, après ce traitement, tu as l'expérience du percept gustatif du sel, et pas celui de la douleur.

Ce que veut dire la phrase, c'est que si on pourrait brancher les neurones nociceptifs sur la zone responsable du traitement de l'information gustative qui encode la sensation salée à l'intérieur de ton cerveau, dès que tu te ferai mal, tu aurais l'impression d'un goût salé. Étant donné que le signal douloureux est véhiculé comme toutes les autres sensations. A peu de choses près bien-sûr, la vidéo introduit le concept de second messager chimique, certains récepteurs diminuent la concentration en second messager, d'autres l'augmentent. Certains neurones sont spécialisés pour un neurotransmetteur en particulier (acétylcholine, dopamine, adrénaline...), et ton neurone nociceptif ne produit que des récepteurs capables de percevoir la douleur, pas des neurones capables de percevoir des molécules gustatives. Mais à part ça, c'est toujours le même processus chimique/électrique de dépolarisation de la membrane du neurone lorsqu'il est activé, puis libération de neurotransmetteur dans la synapse suivante, et ainsi de suite.

Pour commencer,  est ce que je dois bien comprendre les notions d'enthalpie, entropie et thermodynamique appliqué au corps humain ? Ça me semble être la base afin d'aborder ensuite l'impact des drogues sur le métabolisme ?

On a besoin des notions de thermodynamique (entre autre) pour comprendre précisément de quelle manière une drogue ou un médicament interagit avec son récepteur ou n'importe quelle cible avec laquelle il peut se lier, ainsi que la force de l'interaction, pour la quantifier. C'est encore une couche un peu plus subtile derrière mon billet où j'introduis la notion d'interactions chimiques non liantes.

J'ai parlé des interactions non liantes en termes de force. L'affinité d'une drogue pour une cible, c'est l'énergie avec laquelle elle peut se lier avec son récepteur.  En termes de thermodynamique, cette énergie est appelée l'enthalpie libre DelaG (en kcal/mol de la drogue), c'est ce qui nous intéresse comme valeur.

Mais cette énergie possède 2 composantes, l'enthalpie et l'entropie. L'enthalpie, c'est la somme des interactions de la drogue avec son récepteur (par exemple une liaison hydrogène formée entre un acide aminé du site actif et un atome de la drogue). L'autre terme, l'entropie, c'est le "désordre" possible que peut prendre l'interaction. C'est une notion assez difficile à comprendre, mais selon le 2ième principe de la thermodynamique, le désordre ne fait que grandir de manière générale. C'est celle loi qui fait que si tu ne mets pas un effort régulier à ranger ta piaule, le bordel va se créer de plus en plus. Et l'entropie augmente avec la température : plus tu augmentes la température, plus tu augmentes l'agitation moléculaire et donc plus il y a du désordre.

Au niveau ligand/récepteur, si tu bloques fortement un ligand dans un site actif (avec des interactions de faible énergie) qui peut normalement être très flexible lorsqu'il est dans l'eau, il va y avoir un coût, une pénalité énergétique (entropique) à cela. Parce qu'il va être très ordonné dans le site actif sans plus pouvoir bouger, alors que le 2ième principe de la thermo dicte qu'il a "envie" de le faire, ça va diminuer sa capacité à se lier au site du récepteur, malgré qu'il ait pleins d'interactions.

Un moyen de contourner ça, c'est de faire des ligands plus rigides, avec des cycles aromatiques par exemple. Le LSD est un super ligand parce qu'il fait à la fois des bonnes interactions avec son site actif (gain enthalpique), mais aussi parce qu'il est très rigide (gain entropique).